5.32281

Inhibitor IRE1 IV, KIRA6

• Synonim(y): 1-(4-(8-amino-3-tert-butyloimidazo[1,5-a]pirazyno-1-ylo)naftalen-1-ylo)-3-(3-(trifluorometylo)fenylo)mocznik, inhibitor kinazy RNase Attenuator 6, inhibitor kinazy IRE1α
• Wzór empiryczny (zapis Hilla): C₂₈H₂₅F₃N₆O
• Numer CAS: 1589527-65-0
• Masa cząsteczkowa: 518.53
• Numer MDL: MFCD29477497
• Kod UNSPSC: 12352200
• NACRES: NA.77

Właściwości

• Próba: ≥95% (HPLC)
• Poziom jakości: 100
• Formularz: powder
• producent / nazwa handlowa: Calbiochem^®
• warunki przechowywania: OK to freeze; protect from light
• kolor: off-white to brown
• rozpuszczalność: DMSO: 50 mg/mL
• temp. przechowywania: 2-8°C
• ciąg SMILES: FC(F)(F)c1cc(ccc1)NC(=O)Nc2c3c(c(cc2)c4nc([n]5c4c(ncc5)N)C(C)(C)C)cccc3
• InChI: 1S/C28H25F3N6O/c1-27(2,3)25-36-22(23-24(32)33-13-14-37(23)25)20-11-12-21(19-10-5-4-9-18(19)20)35-26(38)34-17-8-6-7-16(15-17)28(29,30)31/h4-15H,1-3H3,(H2,32,33)(H2,34,35,38)
• Klucz InChI: NOHQEAFAESMMDX-UHFFFAOYSA-N

Opis

Opis ogólny

Hamujący kinazę IRE1α atenuator RNazy (KIRA6) to przepuszczalny dla komórek, biodostępny, nietoksyczny związek na bazie imidazopirazynylo-naftalenylo-fenylomocznika, który działa jako silny, kompetytywny względem ATP, odwracalny i selektywny inhibitor kinazy IRE1α (IC50 = 600 nM). Wykazuje dobrą selektywność w stosunku do ERK2, JNK2, JNK3, PIM1, PAK4 i PKA (IC50 >10 µM). Stabilizuje domenę kinazową IRE1α w nieaktywnej konformacji i blokuje jej oligomeryzację, a tym samym zmniejsza aktywność domeny RNazy. Wykazano, że blokuje indukowany brefeldyną A (nr kat. 203729 i 500583) stres ER i apoptozę w komórkach INS-1 oraz indukowaną tunicamycyną (nr kat. 654380 i 504570) apoptozę w komórkach β pochodzących od myszy C57BL/6. Zapewnia znaczącą cytoprotekcję w połączeniu z STF-083010 (nr kat. 412510, 1 µM) i KIRA6 (50 nM). Wykazano, że ogólnoustrojowe podawanie KIRA6 u myszy z cukrzycą Akita obniża poziom glukozy we krwi, poprawia tolerancję glukozy i zachowuje funkcję komórek β. Zachowuje funkcję fotoreceptorów w transgenicznym szczurzym modelu (P23H) przewlekłej degeneracji siatkówki wywołanej stresem ER, gdy jest podawany dożylnie. Wykazuje pożądane właściwości farmakokinetyczne z t1/2 = 3,9 h i umiarkowanym klirensem 22,4 ml/min/kg u myszy BABL/c (10 mg/kg, i.p.).

Zastosowanie

KIRA6 został wykorzystany do leczenia komórek śródbłonka w celu zbadania jego wpływu na ekspresję P53 i BiP.[1]

Działania biochem./fizjol.

Główny cel: kinaza IRE1α

KIRA6 działa jako selektywny inhibitor kinazy IRE1α typu II (IC50 = 0,6 µM; IC50 >10 µM przeciwko Erk2, JNK2, JNK3, Pak4, Pim1, PKA) poprzez celowanie w miejsce wiążące ATP w jego nieaktywnej konformacji. Stabilizacja domeny kinazy IRE1α w nieaktywnej konformacji przez KIRA6 zapobiega oligomeryzacji IRE1α i późniejszej indukcji aktywności domeny RNazy, co skutkuje skutecznym hamowaniem indukowanej stresem komórkowej oligomeryzacji IRE1α (5 mM DTT przez 6 h +/1 µM KIRA6) i fosforylacji (1 h 10 µM; wstępne traktowanie KIRA6 przed 1 µM Tg/586005 i 586006 przez 2 h), splicingu mRNA XBP1 (IC50 = 2 µM; 1 h wstępne traktowanie KIRA6 przed 0.5 µg/mL Tm/654380 i 504570 przez 8 h), degradacji mRNA Ins1 (IC50 = 0,5 µM; 1 h wstępnego traktowania KIRA6 przed 0,5 µg/mL Tm przez 12 h) i apoptozy (% komórek aneksyny V + = 22% vs. 60% po 72 h 0.25 µg/mL BFA/203729 & 500583 z lub bez 0,5 µM KIRA6; brak kontroli BFA = 16%) w hodowlach szczurzego insulinoma INS-1 bez znaczącej cytotoksyczności (do 10 µM przez 72 h). Zablokowanie apoptozy wywołanej stresem jest podobnie obserwowane w pierwotnych hodowlach ludzkich i mysich wysepek (0,5 µg / ml Tm przez 16 godzin + / 0,5 µM KIRA6) z jednoczesnym przywróceniem wydzielania insuliny stymulowanego glukozą. KIRA6 jest biodostępny po wstrzyknięciu dootrzewnowym u myszy (osoczowe Cmax/t1/2/AUC0-24 h = 3,3 µM/3,90 h/14,3 µM-h; 10 mg/kg BALB/c i.p.) in vivo bez widocznego wpływu na zwierzęta.) in vivo bez widocznej toksyczności dla zwierząt i jest skuteczny (5 lub 10 mg/kg/12 h przez 33 do 37 dni) w obniżaniu wysokiego poziomu glukozy we krwi z powodu przewlekłej utraty komórek β wywołanej stresem ER wśród myszy Ins2+/Akita wyrażających mutanta proinsuliny C96Y z defektem fałdowania oksydacyjnego. Podobnie, wykazano, że jednoczesne podawanie KIRA6 znacząco zmniejsza degradację mRNA rodopsyny 96 godzin po doszklistkowym wstrzyknięciu Tm (2 µL na oko, końcowy szklisty [Tm] i [KIRA6] = odpowiednio 20 µg/µL i 10 µM) w szczurzym modelu ostrej utraty fotoreceptorów in vivo, pomimo szybkiego klirensu szklistego (t1/2<60 h). Synergistyczną cytoprotekcję wykazano w połączeniu z STF-083010 (nr kat. 412510), który kowalencyjnie modyfikuje domenę Lys907 RNazy IRE1 w hodowlach INS-1 traktowanych Tm.

Cechy i korzyści

• Odwracalny: tak
• Przepuszczalność komórek: tak

Opakowanie

Pakowane w atmosferze gazu obojętnego

Ostrzeżenie

Toksyczność: Standardowa obsługa (A)

Rekonstytucja

Do rekonstytucji należy używać wyłącznie świeżego DMSO.

Inne uwagi

Należy pamiętać, że masa cząsteczkowa tego związku jest zależna od partii ze względu na zmienną zawartość wody.

Informacje prawne

CALBIOCHEM is a registered trademark of Merck KGaA, Darmstadt, Germany

Ta strona może zawierać tekst przetłumaczony maszynowo.

Informacja o środkach bezpieczeństwa

• Kod klasy składowania: 11 - Combustible Solids
• Klasa zagrożenia wodnego (WGK): WGK 3
• Temperatura zapłonu (°F): Not applicable
• Temperatura zapłonu (°C): Not applicable