Célzott fehérje lebontás

A célzott fehérjebontás (TPD) egy új gyógyszer-kutatási stratégia, amely a sejtekből a problémás fehérjéket a sejtek lebontási folyamatainak kis molekulákkal történő eltérítésével távolítja el. Az egyik ilyen folyamat az ubikvitin- proteaszóma útvonal, egy intracelluláris minőségszabályozási mechanizmus, amely E3 ubikvitin ligázokat és társult partnereket használ fel a sérült vagy rosszul foldozott fehérjék felkutatására, hogy a proteaszómán vagy "celluláris szemetesládán" keresztül lebomoljanak."A proteolízist célzó kimérák (PROTAC^® degradátorok) olyan heterobifunkcionális molekulák, amelyek egy betegségcélpontot és egy E3 ligáz ligandumot tartalmaznak, amelyeket egy linker köt össze. 

A sejtekhez adva a célfehérjét az E3-ligázhoz toborozzák, eltérítve a natív lebontási útvonalat a betegség célpontjának eltávolítása érdekében. Ez a fehérjecsendesítő megközelítés olyan fenotípusokat eredményez, amelyeket a CRISPR kémiai megfelelőjének neveztek - de kis molekulákkal történő vezérléssel. 

A célpont PROTAC^® által közvetített lebontása számos előnnyel jár a hagyományos, kis molekulák általi, foglaltságon alapuló gátlással szemben. A leadekből, warheadekből vagy inhibitorokból kifejlesztett degradálók jobb sejtválaszt és célpont-szelektivitást mutatnak. Mivel a degradáló nem a célpont mellett eliminálódik, hanem újrahasznosul, katalitikusan, alacsonyabb dózisban működik. Végül, ahol a fehérjecélpontok ~80%-át a hagyományos kis molekulák számára a meghatározott kötőüregek vagy aktív helyek ("undruggables") hiánya miatt nehezen kezelhetőnek ítélték, az alacsonyabb affinitású kötőanyagokat sikeresen fejlesztették sikeres degradátorokká azáltal, hogy képesek különböző célpontokat egy E3-ligázhoz toborozni. Részben ezeknek az okoknak köszönhetően a fehérjebontókat a gyógyszerkutatás új módozataként azonosították, és ígéretes jövő áll előttük, mint kutatási eszközök.

Mivel a fehérjebontók egyszerre lépnek kölcsönhatásba a célfehérjével és az E3-ligázzal, tervezésük nem triviális. A célfehérjék lebontásának szűrésére szolgáló PROTAC^® könyvtárak létrehozásához gyakran moduláris megközelítést alkalmaznak. Ehhez az E3 ligandumok, a céltörzsek és a linkerek stratégiai permutációit szintetizálják, egyre nagyobb figyelmet fordítva a linkerek tulajdonságaira és a kilépési vektorokra. A célpont-specifikus lebontó könyvtár minden egyes tagját elemzik a célpont sejtekben történő lebontása szempontjából, ami további optimalizáláshoz és jellemzéshez nyújt támpontokat.

APROTAC^® az Arvinas Operations, Inc. bejegyzett védjegye, és licenc alapján kerül felhasználásra.