A glutamin metabolizmus számos rákos sejtben szabályozatlan
A proliferatívan aktív sejteknek a makromolekulák szintéziséhez szén- és nitrogénforrásra egyaránt szükségük van. Bár a tumorsejtek nagy része aerob glikolízist használ, és a mitokondriális oxidatív foszforilációtól eltéríti a metabolitokat, sok tumorsejt fokozott mitokondriális aktivitást mutat. Ezekben a sejtekben a glutaminfelvétel jelentősen fokozódik, és messze meghaladja a sejt metabolikus igényeit. E glutamin nagy része nem hatékonyan hasznosul és tejsav, ammónia vagy alanin formájában kiválasztódik a sejtekből, ami sok párhuzamot mutat a glükóz sok rákos sejt által végzett nem hatékony metabolizmusával.1 A glutamint a sejt bioenergetikai és bioszintetikus szükségletekre egyaránt felhasználja. A glutamin aminosavként használható a fehérjeszintézishez, szénforrásként, vagy elsődleges nitrogéndonorként a sejtben zajló számos esszenciális bioszintetikus reakcióhoz. Miután a sejt felveszi, a glutamin nagy részét a mitokondriális glutamináz - egy olyan enzim, amelynek szintje gyakran felszabályozott a tumorokban és tumorvonalakban - glutamáttá alakítja.2,3 A glutaminázra szükség van mind egy humán B-limfoid tumorvonal, mind a PC3 prosztata rákos sejtek proliferációjához, ami arra utal, hogy ennek az útvonalnak a célzott kezelése életképes terápiás lehetőség.4,5 Mind a glutamin, mind a glutamát hozzájárul az anabolikus anyagcseréhez; a glutamin nitrogént szolgáltat a nukleotid- és hexozaminszintézishez, míg a glutamát a nitrogéndonor számos nem esszenciális aminosav szintéziséhez. A glutamát felhasználható a NADPH termelésének támogatására, vagy átalakítható a piruváttá és α-ketoglutaráttá.
Ma már jól ismert, hogy az onkogenezist elősegítő jelátviteli útvonalak közül sokan átprogramozzák a glutamin-anyagcserét is, és sok sejtben a glutamintól való függés abszolút, amit glutamin-függőségnek nevezünk.6 A legjobban jellemzett onkogén, amely a fokozott glutamin-anyagcserét irányítja, az C-Myc. Számos rákos megbetegedésnél a MYC transzkripciós faktor fokozott expressziója figyelhető meg, és a MYC szerepet játszik az energiaanyagcserében, a mitokondriális biogenezisben és a sejtciklus szabályozásában szerepet játszó számos gén szabályozásában.4 Egy indukálható C-Myc transzgénnel végzett vizsgálatban a C-Myc expresszió számos kulcsfontosságú glutamin metabolikus fehérje, köztük a glutamintranszporterek és a glutamináz indukcióját eredményezte.7
Sok sejt aerob glikolízisre való támaszkodása a trikarbonsavciklusba (TCA-ciklus) belépő piruvát mennyiségének csökkenését eredményezi, mivel a piruvátot megelőző metabolitok más bioszintetikus útvonalakba kerülnek, és a piruvát tejsavvá alakul. Mivel a TCA-ciklus során keletkező metabolitok szükségesek a lipidek, nem esszenciális aminosavak és nukleotidok szintéziséhez, egy aktívan osztódó sejtnek szüksége van egy mechanizmusra e ciklus feltöltésére. Sok rákos sejt a TCA-ciklus újratöltése érdekében a glutamát-anaplerózisra támaszkodik. A glutamát a TCA-ciklusba a transzaminázok vagy a glutamán-dehidrogenáz hatására α-ketoglutaráttá történő átalakításával kerül be.2 A TCA-ciklusban keletkező malát és citrát ezután további bioszintetikus útvonalak számára áll rendelkezésre.
Anti-GLS:Cat. HPA036223: Humán vese immunhisztokémiai festése erős citoplazma pozitivitást mutat a tubulusok sejtjeiben.
Anti-PPAT:Cat. HPA036092: Humán vastagbél immunhisztokémiai festése mérsékelt citoplazma pozitivitást mutat a mirigysejtekben.
Az olvasás folytatásához jelentkezzen be vagy hozzon létre egy felhasználói fiókot.
Még nem rendelkezik fiókkal?