Ugrás a tartalomra
Merck
KezdőlapFehérje expresszióSrc család kinázok áttekintése

Src család kinázok áttekintése

Mióta a v-Src-t a Rous-szarkóma vírus transzformáló komponenseként izolálták, és ezt követően azonosították a c-Src celluláris homológját, intenzív érdeklődés övezi aktivitását és szabályozását. A Src a Src-család kinázainak (SFK-k) nevezett, nem receptor fehérje-tirozinkinázok csoportjának alapító tagja. Valamennyi tagnak közös a mutidomain alapszerkezete és nagyfokú homológiája. Az SFK-k tovább oszthatók a "tipikus" SFK-k magcsoportjára, amely emberben nyolc tagból áll (Src, Blk, Fgr, Fyn, Hck, Lck, Lyn és Yes), az atipikus tagok kis csoportjára (Brk, Frk és Srm), valamint két, a tipikus SFK-kat szabályozó, közeli rokon kinázra (Csk és Matk).

A tipikus SFK-kat öt domén jelenléte határozza meg: egy egyedi, változó hosszúságú régió, amely a szélső amino-terminálisán a rövid zsírsavakkal, palmitáttal és/vagy mirisztáttal történő módosítást meghatározó motívumokat tartalmaz; egy SH3 domén, amely a specifikus PXXP-motívumokhoz való kötődést közvetíti; egy SH2 domén, amely a specifikus foszfotyrozin-maradványokhoz való kötődést szabályozza; egy katalitikus domén, amely egy tirozint tartalmaz az aktivációs hurokban, amelynek foszforilációja modulálja a katalitikus aktivitást; és egy rövid karboxi-terminális farok egy tirozin-maradékkal, amelynek foszforilációja negatívan szabályozza az enzimet. Az atipikus tagok mind hasonló magszerkezettel rendelkeznek, bár egyikük sem rendelkezik a mirisztilációhoz szükséges motívummal, és míg az Frk és a Brk rendelkezik egy szabályozó tirozinnal a C-farokban, az Srm nem. Ezenkívül minden atipikus tagnak van egy nukleáris lokalizációs szekvenciája az SH2 doménben. A regulátorok, a Csk és a Matk nem rendelkeznek mirisztilációs motívummal, aktivációs hurok tirozinnal és C-terminális regulációs farokkal.

A tipikus SFK-k aktivitását kiválóan szabályozzák a strukturális korlátok. Általában "zárt" inaktív formában tartják őket, és stimulus hatására "nyitott" aktív konformációba lépnek át. Például az inaktív formában lévő Src a C-terminális farkában foszforilálódik (530-as tirozin), ezt a reakciót általában a Csk végzi. Ez a foszforiláció kedvez a farok és az SH2-domén közötti kölcsönhatásnak, amely az SH3-domén és az SH2-domént és a kinázdomént összekötő szekvenciák közötti második intramolekuláris kölcsönhatással együtt elősegíti a zárt konformációt. Az SH2- és SH3-domének elfedettek, és a kinázdomén konformációja kedvezőtlen a katalízis szempontjából. Az aktív állapotba való átmenet vagy a farok tirozin defoszforilációjával, vagy nagy affinitású ligandumok SH2 és/vagy SH3 doménekhez való kötődésével történhet.

Az SFK-k gyakran aktiválódnak, amikor az extracelluláris ligandumok a rokon receptoraikhoz (például receptor-tirozinkinázok, G-fehérje kapcsolt receptorok, integrin receptorok és immunfelismerő receptorok) társulnak, valamint intrinzikálisan a mitózis során. Az SFK-k részt vesznek a mitogenezisben, a sejtek túlélésében, a citoszkeletális reorganizációban és a motilitásban, valamint olyan speciális funkciókban, mint az immunsejtek fejlődése, a neuronális sejtek jelátvitele, az oszteoklasztok és a vérlemezkék működése stb. Ezenkívül mind a tipikus, mind az atipikus SFK-k deregulációját és/vagy túlterjedését összefüggésbe hozták a rák okozásával. Az SFK-k számos jelátviteli útvonalban való részvételével összhangban nagyszámú és egyre növekvő számú SFK-szubsztrátot azonosítottak (jelenleg csak a Src esetében több mint 50-et).

Az SFK-k számos kismolekulás inhibitorát azonosították, amelyek közül kettő (PP2 és SU6656) általánosan elérhető. A PP2 jelentős szelektivitást mutat az SFK-k iránt, és a nanomoláris tartományban képes gátolni az Lck-t és a Fyn-t; ugyanakkor ugyanilyen hatásos gátlója a PDGF-receptornak és más RTK-knak, valamint a Tec-kinázoknak is. Az SU6656 a magas nanomoláris tartományban gátolja az SFK-kat, és nem gátolja a PDGF-receptort vagy a Tec-et, de nagyon valószínűtlen, hogy teljesen szelektív az SFK-kra. Amennyiben lehetséges, az SFK-val kapott eredményeket egy második inhibitorral vagy más eszközökkel kell megerősíteni.

Az alábbi táblázat az elfogadott modulátorokat és további információkat tartalmazza. A további termékek listáját lásd az alábbi "Hasonló termékek" szakaszban.

Hasonló termékek
Loading

Hivatkozások

1.
Abram CL, Courtneidge SA. 2000. Src Family Tyrosine Kinases and Growth Factor Signaling. Experimental Cell Research. 254(1):1-13. https://doi.org/10.1006/excr.1999.4732
2.
Boateng LR, Huttenlocher A. 2012. Spatiotemporal regulation of Src and its substrates at invadosomes. European Journal of Cell Biology. 91(11-12):878-888. https://doi.org/10.1016/j.ejcb.2012.06.003
3.
Boggon TJ, Eck MJ. 2004. Structure and regulation of Src family kinases. Oncogene. 23(48):7918-7927. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1208081
4.
Bromann PA, Korkaya H, Courtneidge SA. 2004. The interplay between Src family kinases and receptor tyrosine kinases. Oncogene. 23(48):7957-7968. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1208079
5.
Cole P. 2003. Protein tyrosine kinases Src and Csk: a tail's tale. Current Opinion in Chemical Biology. 7(5):580-585. https://doi.org/10.1016/j.cbpa.2003.08.009
6.
Creedon H, Brunton VG.. 2012. Src Kinase Inhibitors: Promising Cancer Therapeutics?. Crit Rev Oncog. 17(2):145-159. https://doi.org/10.1615/critrevoncog.v17.i2.20
7.
Frame MC. 2002. Src in cancer: deregulation and consequences for cell behaviour. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer. 1602(2):114-130. https://doi.org/10.1016/s0304-419x(02)00040-9
8.
Geletu M. 2012. Mind the gap; regulation of gap junctional, intercellular communication by the SRC oncogene product and its effectors.. Anticancer Res.. 32, 4245-4250. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23060544/
9.
Kalia LV, Gingrich JR, Salter MW. 2004. Src in synaptic transmission and plasticity. Oncogene. 23(48):8007-8016. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1208158
10.
Lu X, Liu X, Cao X, Jiao B. 2012. Novel Patented Src Kinase Inhibitor. CMC. 19(12):1821-1829. https://doi.org/10.2174/092986712800099802
11.
Luttrell DK, Luttrell LM. 2004. Not so strange bedfellows: G-protein-coupled receptors and Src family kinases. Oncogene. 23(48):7969-7978. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1208162
12.
Musumeci F, Schenone S, Brullo C, Botta M. 2012. An update on dual Src/Abl inhibitors. Future Medicinal Chemistry. 4
13.
Nagathihalli NS. 2012. Src-mediated regulation of E-cadherin and EMT in pancreatic cancer. Front Biosci. 17(7):2059. https://doi.org/10.2741/4037
14.
Palacios EH, Weiss A. 2004. Function of the Src-family kinases, Lck and Fyn, in T-cell development and activation. Oncogene. 23(48):7990-8000. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1208074
15.
Playford MP, Schaller MD. 2004. The interplay between Src and integrins in normal and tumor biology. Oncogene. 23(48):7928-7946. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1208080
16.
Serfas MS, Tyner AL. 2003. Brk, Srm, Frk, and Src42A Form a Distinct Family of Intracellular Src-Like Tyrosine Kinases. oncol res. 13(6):409-419. https://doi.org/10.3727/096504003108748438
17.
Shupnik MA. 2004. Crosstalk between steroid receptors and the c-Src-receptor tyrosine kinase pathways: implications for cell proliferation. Oncogene. 23(48):7979-7989. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1208076
18.
Thomas SM, Brugge JS. 1997. CELLULAR FUNCTIONS REGULATED BY SRC FAMILY KINASES. Annu. Rev. Cell Dev. Biol.. 13(1):513-609. https://doi.org/10.1146/annurev.cellbio.13.1.513
A folytatáshoz jelentkezzen be

Az olvasás folytatásához jelentkezzen be vagy hozzon létre egy felhasználói fiókot.

Még nem rendelkezik fiókkal?