Src család kinázok áttekintése
Mióta a v-Src-t a Rous-szarkóma vírus transzformáló komponenseként izolálták, és ezt követően azonosították a c-Src celluláris homológját, intenzív érdeklődés övezi aktivitását és szabályozását. A Src a Src-család kinázainak (SFK-k) nevezett, nem receptor fehérje-tirozinkinázok csoportjának alapító tagja. Valamennyi tagnak közös a mutidomain alapszerkezete és nagyfokú homológiája. Az SFK-k tovább oszthatók a "tipikus" SFK-k magcsoportjára, amely emberben nyolc tagból áll (Src, Blk, Fgr, Fyn, Hck, Lck, Lyn és Yes), az atipikus tagok kis csoportjára (Brk, Frk és Srm), valamint két, a tipikus SFK-kat szabályozó, közeli rokon kinázra (Csk és Matk).
A tipikus SFK-kat öt domén jelenléte határozza meg: egy egyedi, változó hosszúságú régió, amely a szélső amino-terminálisán a rövid zsírsavakkal, palmitáttal és/vagy mirisztáttal történő módosítást meghatározó motívumokat tartalmaz; egy SH3 domén, amely a specifikus PXXP-motívumokhoz való kötődést közvetíti; egy SH2 domén, amely a specifikus foszfotyrozin-maradványokhoz való kötődést szabályozza; egy katalitikus domén, amely egy tirozint tartalmaz az aktivációs hurokban, amelynek foszforilációja modulálja a katalitikus aktivitást; és egy rövid karboxi-terminális farok egy tirozin-maradékkal, amelynek foszforilációja negatívan szabályozza az enzimet. Az atipikus tagok mind hasonló magszerkezettel rendelkeznek, bár egyikük sem rendelkezik a mirisztilációhoz szükséges motívummal, és míg az Frk és a Brk rendelkezik egy szabályozó tirozinnal a C-farokban, az Srm nem. Ezenkívül minden atipikus tagnak van egy nukleáris lokalizációs szekvenciája az SH2 doménben. A regulátorok, a Csk és a Matk nem rendelkeznek mirisztilációs motívummal, aktivációs hurok tirozinnal és C-terminális regulációs farokkal.
A tipikus SFK-k aktivitását kiválóan szabályozzák a strukturális korlátok. Általában "zárt" inaktív formában tartják őket, és stimulus hatására "nyitott" aktív konformációba lépnek át. Például az inaktív formában lévő Src a C-terminális farkában foszforilálódik (530-as tirozin), ezt a reakciót általában a Csk végzi. Ez a foszforiláció kedvez a farok és az SH2-domén közötti kölcsönhatásnak, amely az SH3-domén és az SH2-domént és a kinázdomént összekötő szekvenciák közötti második intramolekuláris kölcsönhatással együtt elősegíti a zárt konformációt. Az SH2- és SH3-domének elfedettek, és a kinázdomén konformációja kedvezőtlen a katalízis szempontjából. Az aktív állapotba való átmenet vagy a farok tirozin defoszforilációjával, vagy nagy affinitású ligandumok SH2 és/vagy SH3 doménekhez való kötődésével történhet.
Az SFK-k gyakran aktiválódnak, amikor az extracelluláris ligandumok a rokon receptoraikhoz (például receptor-tirozinkinázok, G-fehérje kapcsolt receptorok, integrin receptorok és immunfelismerő receptorok) társulnak, valamint intrinzikálisan a mitózis során. Az SFK-k részt vesznek a mitogenezisben, a sejtek túlélésében, a citoszkeletális reorganizációban és a motilitásban, valamint olyan speciális funkciókban, mint az immunsejtek fejlődése, a neuronális sejtek jelátvitele, az oszteoklasztok és a vérlemezkék működése stb. Ezenkívül mind a tipikus, mind az atipikus SFK-k deregulációját és/vagy túlterjedését összefüggésbe hozták a rák okozásával. Az SFK-k számos jelátviteli útvonalban való részvételével összhangban nagyszámú és egyre növekvő számú SFK-szubsztrátot azonosítottak (jelenleg csak a Src esetében több mint 50-et).
Az SFK-k számos kismolekulás inhibitorát azonosították, amelyek közül kettő (PP2 és SU6656) általánosan elérhető. A PP2 jelentős szelektivitást mutat az SFK-k iránt, és a nanomoláris tartományban képes gátolni az Lck-t és a Fyn-t; ugyanakkor ugyanilyen hatásos gátlója a PDGF-receptornak és más RTK-knak, valamint a Tec-kinázoknak is. Az SU6656 a magas nanomoláris tartományban gátolja az SFK-kat, és nem gátolja a PDGF-receptort vagy a Tec-et, de nagyon valószínűtlen, hogy teljesen szelektív az SFK-kra. Amennyiben lehetséges, az SFK-val kapott eredményeket egy második inhibitorral vagy más eszközökkel kell megerősíteni.
Az alábbi táblázat az elfogadott modulátorokat és további információkat tartalmazza. A további termékek listáját lásd az alábbi "Hasonló termékek" szakaszban.
Hivatkozások
Az olvasás folytatásához jelentkezzen be vagy hozzon létre egy felhasználói fiókot.
Még nem rendelkezik fiókkal?