Dopamin szintézis

Míg a katecholaminok visszavétele fontos szerepet játszik a szinaptikus szintek szabályozásában, az anyagcsere is jelentősen hozzájárul a katecholamin neurotranszmisszió befejezéséhez. A katecholaminokat metabolizáló enzimek relatív abundanciája és aktivitása különböző fajokban és sejtcsoportokban változik, így ezek a tényezők diktálják egy adott szövetben vagy folyadékban jelen lévő adott metabolit relatív koncentrációját. A katecholamin-katabolizmus első lépését vagy a monoamin-oxidáz A (MAO), vagy a katechol-O-metiltranszferáz (COMT) katalizálhatja.

A MAO a mitokondriumok külső membránjain található, így az agyban elsősorban az idegvégződésekben és a gliákban van jelen. A periférián a MAO különösen magas koncentrációban található a májban és a vesében. Különálló gének kódolják a MAO két izoformáját (A és B típus), amelyeket a szubsztrátspecifikusság és az irreverzibilis szelektív gátlókkal, a klorgilin és a deprenil (szelegilin) iránti érzékenység alapján különböztettek meg. Az agyban a MAO-A előnyösen a dopaminerg és noradrenerg neuronokban található, míg a MAO-B a szerotonerg neuronokban és a gliákban jelen lévő fő formának tűnik. A MAO-gátlókat a depresszió és a Parkinson-kór kezelésére használják, és ma már mind a MAO-A (pl. moklobemid), mind a MAO-B (lazabemid) reverzibilis gátlói rendelkezésre állnak.

A membránhoz kötött COMT elsősorban a posztszinaptikus neuronokban található, bár a katekolaminok iránt alacsonyabb affinitással rendelkező oldható forma jelen van a gliákban, és az agyon kívül is széles körben elterjedt. Klinikai vizsgálatokban a COMT gátlói a Parkinson-kór kezelésében meghosszabbítják az L-DOPA hatásidejét.

A MAO reakcióban keletkező potenciálisan toxikus aldehid intermedier (3,4-dihidroxifenilacetaldehid a dopamin esetében, 3,4-dihidroxifenilglikolaldehid a noradrenalin esetében) vagy gyorsan alkohollá redukálódik (a citoszolikus aldehid-reduktáz és/vagy aldóz-reduktáz által), vagy savvá oxidálódik (a mitokondriális aldehid-dehidrogenáz által). Az agyban a dopaminból a savas metabolitok képződése a kedvezőbb, míg a központi noradrenalin katabolizmusban az alkohol metabolitok dominálnak. Az alkohol-dehidrogenáz képes katalizálni az alkohol és az aldehid közötti átalakulást. Ez utóbbi 3 enzim szubsztrát- és inhibitor-specifikussága korlátozott.

A MAO, 3,4-dihidroxifenil-ecetsav  (DOPAC) és 3,4-dihidroxifenilglikol  sejtes eloszlása miatt;(DHPG) vagy intraneuronálisan vagy extraneuronálisan képződhetnek, míg a COMT extraneuronális elhelyezkedése miatt a homovanillinsav (HVA) és a 3-metoxi-4-hidroxi-fenil-glikol (MHPG) elsősorban extraneuronálisan képződik. Nyugalmi körülmények között az anyagcsere jelentős része a vezikuláris raktárakból passzívan kiszivárgott aminból származik. A katekolamin-anyagcsere fő végtermékei a főemlősök agyában a HVA (a dopamin esetében) és az MHPG (a noradrenalin esetében), míg a patkányok agyában a DOPAC és a DOPAC-szulfát (a dopamin esetében), illetve az MHPG-szulfát (a noradrenalin esetében). A periférián a noradrenalin metabolizmusának fő metabolitja a vanillomandelinsav (VMA) (a májban keringő MHPG-ből képződik), a dopamin esetében pedig a HVA az elsődleges végmetabolit (nagyrészt a májon kívül képződik).

A katekolaminok és metabolitjaik az agyban és a periférián ezen kívül a fenolszulfotranszferáz szubsztrátjai, szulfátkonjugátumokat képezve. A  kvercetin, mefenaminsav és tolfenaminsav a fenolszulfotranszferáz gátlói, de nagyobb szelektivitást mutatnak a P-formára, míg a katecholok inkább az M-forma szubsztrátjai. A periférián a katecholaminok és metabolitok glükuronidkonjugátumai az UDP-glükuronozil-transzferázok hatására képződnek. A konjugációt követően a vegyület már nem hatékony szubsztrát a MAO vagy a COMT számára.

A katecholamin-metabolitok szöveti koncentrációjának (vagy a metabolit és a kiindulási amin koncentrációjának arányának) mérése hasznos biokémiai mutatója lehet a metabolikus aktivitásnak vagy a transzmitterek felhasználásának egy neuronális rendszerben. Bár nagyon alacsony koncentrációban van jelen, és gyors post mortem változásnak van kitéve, a 3-metoxitiramin szöveti koncentrációjának gondos mérése a dopamin felszabadulásának post mortem indexeként szolgál.

1. táblázat Elfogadott modulátorok

Enzim	Ko-tényezők	Inhibitorok
Monoamin-oxidáz A (MAO) (M7316)	Oxygen	MAO-A szelektív: Brofaromin Clorgylin (M3778) Moclobemid (M3071) Ro 41-1049 Befloxatone
Monoamin-oxidáz B (MAO) (M7441) ./td>		MAO-B szelektív: R-(-)-Deprenil (M003) (S-(+)-Deprenil, Lazabemide (Ro 19-6327) (SML0042) Pargylin (P8013)) Ro 16-6491 (R106)
		MAO-A/B Nem szelektív: Hidralazin (H1753) Iproniazid Isocarboxazid Nialamid (252999 )./a>) Fenelzin (P6777) 6-Metoxi-tetrahidro-9H-pirido-indol Tranilcipromin (P8511)
Katechol-O-metiltranszferáz (COMT) (C1897)	S-Adenozil-L-metionin (A7007)	Entacapone (SML0654) Nitecapone (SML0671) OR-486 (D131)./a>) Ro 41-0960 (R108) Tolkapon (SML0150) Tropolon (T89702)
Aldehid-dehidrogenáz (ALD-DH) (A9770)	NAD+ (N7004)	Cyanamid (187364) Daidzin (D7802) Genistin (G0897)
Aldehid reduktáz (ALR)	NADP+ (N0505)	Phenobarbitál (P5178) Pentobarbitál (P3761) Nátrium-valproát (P4543)
Aldóz-reduktáz (AR)	NADP+ (N0505)	AL 1576 Tolrestat Ponalrestat
Alkohol-dehidrogenáz (ADH) (A7011	NAD+ (N7004)	4-Methylpyrazol (M1387) 1,10-fenantrolin (P9375)

Rövidítések

AL 1576: Spiro(2,7-difluoro-9H-fluoren-9,4′-imidazolin)-2′5′ -dion
OR-486: 3,5-Dinitro-1,2-benzol-diol
Ro 16-6491: N-(2-Aminoetil)-4-klórbenzamid
Ro 41-0960: 2′ -Fluor-3,4-dihidroxi-5-nitrobenzofenon
Ro 41-1049:  2′ -Fluor-3,4-dihidroxi-5-nitrobenzofenon
Ro 41-1049: N-(2-Aminoetil)-5-(3-fluorfenil)-4-tiazolkarboxamid

Hivatkozás

1. Abell CW, Kwan S. 2000. Molecular characterization of monoamine oxidases A and B.129-132. https://doi.org/10.1016/s0079-6603(00)65004-3

2. Bonifati V, Meco G. 1999. New, Selective Catechol-O-Methyltransferase Inhibitors as Therapeutic Agents in Parkinson?s Disease. Pharmacology & Therapeutics. 81(1):1-36. https://doi.org/10.1016/s0163-7258(98)00032-1

3. Brix LA, Barnett AC, Duggleby RG, Leggett B, McManus ME. 1999. Analysis of the Substrate Specificity of Human Sulfotransferases SULT1A1 and SULT1A3:  Site-Directed Mutagenesis and Kinetic Studies?. Biochemistry. 38(32):10474-10479. https://doi.org/10.1021/bi990795q

4. Burchell B, Brierley CH, Rance D. 1995. Specificity of human UDP-Glucuronosyltransferases and xenobiotic glucuronidation. Life Sciences. 57(20):1819-1831. https://doi.org/10.1016/0024-3205(95)02073-r

5. Burke W. 2004. Neurotoxicity of MAO Metabolites of Catecholamine Neurotransmitters: Role in Neurodegenerative Diseases. NeuroToxicology. 25(1-2):101-115. https://doi.org/10.1016/s0161-813x(03)00090-1

6. Jack R, Floyd E, Robert H. 2003. The Biochemical Basis of Neuropharmacology. 8. New York: Oxford University Press.

7. Eisenhofer G, Kopin IJ, Goldstein DS. 2004. Catecholamine Metabolism: A Contemporary View with Implications for Physiology and Medicine. Pharmacol Rev. 56(3):331-349. https://doi.org/10.1124/pr.56.3.1

8. Elsworth JD, Roth RH. 1997. Dopamine Synthesis, Uptake, Metabolism, and Receptors: Relevance to Gene Therapy of Parkinson's Disease. Experimental Neurology. 144(1):4-9. https://doi.org/10.1006/exnr.1996.6379

9. Haile CN, Mahoney JJ, Newton TF, De La Garza R. 2012. Pharmacotherapeutics directed at deficiencies associated with cocaine dependence: Focus on dopamine, norepinephrine and glutamate. Pharmacology & Therapeutics. 134(2):260-277. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2012.01.010

10. Hattori N, Wang M, Taka H, Fujimura T, Yoritaka A, Kubo S, Mochizuki H. 2009. Toxic effects of dopamine metabolism in Parkinson's disease. Parkinsonism & Related Disorders. 15S35-S38. https://doi.org/10.1016/s1353-8020(09)70010-0

11. Kawamura M, Eisenhofer G, Kopin IJ, Kador PF, Lee YS, Tsai J, Fujisawa S, Lizak MJ, Sinz A, Sato S. 1999. Aldose reductase, a key enzyme in the oxidative deamination of norepinephrine in rats. Biochemical Pharmacology. 58(3):517-524. https://doi.org/10.1016/s0006-2952(99)00121-5

12. Mannisto P, Kaakkola S. 1999. Catechol-O-methyltransferase (COMT): biochemistry, molecular biology, pharmacology, and clinical efficacy of the new selective COMT inhibitors. Pharmacol Rev. 51593-628.

13. O?Donnell J, Zeppenfeld D, McConnell E, Pena S, Nedergaard M. 2012. Norepinephrine: A Neuromodulator That Boosts the Function of Multiple Cell Types to Optimize CNS Performance. Neurochem Res. 37(11):2496-2512. https://doi.org/10.1007/s11064-012-0818-x

14. Opmeer EM, Kortekaas R, Aleman A. 2010. Depression and the role of genes involved in dopamine metabolism and signalling. Progress in Neurobiology. 92(2):112-133. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2010.06.003

15. Sakakibara Y, Takami Y, Nakayama T, Suiko M, Liu M. 1998. Localization and Functional Analysis of the Substrate Specificity/Catalytic Domains of Human M-form and P-form Phenol Sulfotransferases. J. Biol. Chem.. 273(11):6242-6247. https://doi.org/10.1074/jbc.273.11.6242

16. Shih JC, Chen K, Ridd MJ. 1999. MONOAMINE OXIDASE: From Genes to Behavior. Annu. Rev. Neurosci.. 22(1):197-217. https://doi.org/10.1146/annurev.neuro.22.1.197