G3 és G4 Buchwald prekatalizátorok

A legújabb levegő-, nedvesség- és hőstabil keresztkapcsoló komplexek

Bevezetés a Buchwald prekatalizátorok fejlesztésébe

/span>

A Buchwald-csoport az elmúlt évtizedben a bierilfoszfin-ligandumok megfelelő családjából egy sor rendkívül aktív és sokoldalú palládium prekatalizátort fejlesztett ki. Ezeket a vegyületeket általában Buchwald prekatalizátoroknak és ligandumoknak nevezik, és értékes eszközkészletté váltak a C-C, C-N, C-O, C-F, C-CF₃ és C-S kötések kialakítására szolgáló keresztkapcsolási reakciókban használhatóvá.^1,2,3,4 A ligandumok elektronokban gazdagok és nagymértékben hangolhatóak, így változatos hatókörű, nagy stabilitású és reaktivitású katalizátorrendszereket biztosítanak.

A Buchwald prekatalizátorok jelenlegi generációja levegő-, nedvesség- és hőstabil, és jó oldhatóságot mutatnak a szokásos szerves oldószerekben. Ezeknek a prekatalizátoroknak a keresztkapcsolási reakciókban való alkalmazása jellemzően lehetővé teszi a kutatók számára, hogy alacsonyabb katalizátorterhelést alkalmazzanak, és rövidebb reakcióidőt eredményez. Ezenkívül alkalmazásuk biztosítja az aktív katalitikus faj hatékony és gyors előállítását, általában redukálószerek nélkül, és lehetővé teszi a ligandum:palládium arány pontos szabályozását. A prekatalizátorok egyedi tulajdonságai olyan új módszerek felfedezéséhez vezettek, amelyek egyébként hagyományos Pd-forrásokkal nem lennének megvalósíthatók.^1,2

1. ábra. A Buchwald prekatalizátorok négy generációja, amelyek aktiválhatóságát folyamatosan javították.

A Buchwald prekatalizátorok első generációja (G1) lehetővé tette az aktív Pd(0) egyszerűbb előállítását, csupán bázissal történő deprotonálást igényelt. Az így kapott katalizátor nagyon aktív, még -40 °C-os hőmérsékleten is. A második generáció (G2) a (G1) komplex fenetilamin alapú gerincét bifenil alapú ligandummal helyettesítette. Ez a fejlesztés lehetővé tette a kutatók számára, hogy az aktív Pd fajokat szobahőmérsékleten, gyenge foszfát- vagy karbonátbázisokkal hozzák létre. Ezek a katalizátorok figyelemre méltóan ügyesnek bizonyultak különféle Suzuki-Miyaura-kapcsolások megvalósításában, egyéb keresztkapcsolási reakciók mellett. A korábbi generációs katalizátorok azonban jelentős korlátokba ütköztek akár a szintézisük, akár az alkalmazási területük tekintetében. A prekatalizátorokban a kloridot egy elektronelvonóbb, nem koordináló metánszulfonátra cserélve a harmadik generációs (G3) prekatalizátorok jöttek létre, amelyek a legsokoldalúbbak és képesek nagyon terjedelmes ligandumok, például a BrettPhos (718742) család befogadására. Továbbá ezek a katalizátorok figyelemre méltóan hosszú élettartamot mutatnak oldatban.

2. ábra. Buchwald G3 prekatalizátor

Az aktiválás során a G3 prekatalizátor védtelenítése során Pd-amidokomplex keletkezik, amely reduktív módon eliminálódik, és aktív LPd(0)-t, metánszulfonát sót és karbazolt eredményez. Néhány ritka esetben a karbazol gátolhatja a katalízist azáltal, hogy értékes reakcióalapanyagot fogyaszt, és bonyolítja a feldolgozást/tisztítást is. Ezenfelül a maradék primer aminobifenilek nyomnyi mennyisége potenciális egészségügyi kockázatot jelenthet a gyógyszeripari alkalmazásokban. E problémák megkerülése érdekében a Buchwald-csoport a bifenilgerinc aminocsoportjának metilezésével módosította a G3 katalizátort. Ezek a negyedik generációs (G4) prekatalizátorok a keresztkapcsolási reakciókban nagyobb oldhatóságot mutatnak, miközben kiváló katalitikus aktivitással rendelkeznek.

3. ábra. Buchwald G4 prekatalizátor

A G3 és G4 Buchwald prekatalizátorok előnyei a korábbi generációkkal szemben

• Az aktív Pd(0)-katalizátor mennyiségi előállítása
• Az aktív Pd(0)-katalizátor mennyiségi előállítása
• Szélesebb ligandumkörnyezet befogadása
• A G3 katalizátorok kompatibilisek a BrettPhos családdal és a rendkívül terjedelmes t-Bu foszfinokkal
• Nagyobb stabilitás oldatban a G1 és G2 prekatalizátorokhoz képest
/li>
• A G4 prekatalizátorok kevésbé tolakodó N-metil-karbazol mellékterméket hoznak létre

.Reprezentatív kapcsolási alkalmazások és reakciókör

A G3 és G4 prekatalizátorok egyaránt hatékonyak, ha instabil bórsavak Suzuki-Miyaura-kapcsolásában alkalmazzák őket, amelyek általában hajlamosak a protodeboronálódásra. E kapcsolási folyamat sikere a prekatalizátor nagyon gyors aktiválásától függ, magas szintű katalitikus aktivitással együtt. Az XPhos Pd G3 prekatalizátor (763381) instabil bórsavakat kapcsol össze elektronban gazdag, sztérikusan akadályozott és heteroaril-kloridokkal enyhe körülmények között (rt-40 °C), rövid reakcióidővel (30 perc) és nagy hozammal. Hasonlóképpen, az XPhos Pd G4 prekatalizátor (804274) sikeresen biztosítja a biarileket nagyon magas hozamokkal.

1. séma. XPhos Pd G3 és G4 prekatalizátor által közvetített Suzuki-Miyaura kapcsolási reakció

A rendkívül aktív XantPhos Pd G4 (900329) prekatalizátor alkalmas (hetero)aril-bromidok alacsony hőmérsékletű aminokarbonilezéséhez, hogy nagyon jó hozammal, csak csekély CO-felesleggel szintetizáljunk igényes termékeket.

2. séma. (Hetero)aril-bromidok aminkarbonilezése XantPhos Pd G4 felhasználásával.

EPhos Pd G4 (901220) a választott prekatalizátor a primer aminok és arilhalogenidek közötti palládium-katalizált C-N keresztkapcsoláshoz a funkcionalizált 4-aril-aminotiazolok és 2-aril-aminooxazolok szintézisében.

3. séma. EPhos Pd G4 katalizált keresztkapcsolások 2-aminooxazolok és arilhalogenidek között.

VPhos Pd G4 (901218) oktánsav/nátrium-oktanoát felületaktív rendszerrel együtt lehetővé teszi alkilált állványok széles spektrumának gyors szintézisét alkil-cink reagensekből. Általában alkilhalogenidek és arilelektrofilek Lipshutz-Negishi keresztkapcsolási reakcióinak katalizálására használják.

4. séma. VPhos Pd G4 katalizált keresztkapcsolása alkil-halogenideknek arilelektrofilekkel.

(t-Bu)PhCPhos Pd G3 (900534) egy hibrid (alkil)aril ligált prekatalizátor, amelyet általában előnyben részesítenek erősen akadályozott α,α,α-triszubsztituált primer aminok különböző (hetero)aril-kloridokkal és -brómokkal történő arilezéséhez.

5. séma. (tBu)PhCPhos Pd G3 katalizált arilezése akadályozott primer aminoknak

A RockPhos Pd G3 prekatalizátor (773905) bizonyította hasznosságát a C-O kötésképzésben, primer alifás alkoholok és arilhalogenidek jó vagy kiváló hozammal történő összekapcsolásában.

6. séma. RockPhos Pd G3 katalizált C-O keresztkapcsolása arilhalogenideknek primer alkoholokkal.

Egyébként a BrettPhos prekatalizátorcsalád (G3 : 761605; G4 : 804355) kiválóan alkalmasnak bizonyultak primer és szekunder aminok N-arilezésére. A 4-haloanizolok arilezése esetén a katalizátor terhelése 0,01 mol%-ra csökkenthető, miközben kiváló hozamot biztosítanak.

7. séma. BrettPhos Pd G3 és G4 katalizált primer és szekunder aminok arilezése.

A még nagyobb tömegű tBuBrettPhos Pd G3 prekatalizátor (745979) nagyon hatékony a primer amidok arilezésében, és toleráns bizonyos funkcionális változatossággal szemben. A katalizátor könnyen arilálja az amidot, de ellenáll a vizsgált szubsztrátokban az indol és a védtelen alkoholcsoport kompetitív arilálásának. Ezen kívül ez a sokoldalú palládium prekatalizátor kiváló választás az arilhalogenidek C-O keresztkapcsolására az elsődleges alkoholok, metanol és etanol széles spektrumával. Érdekes módon lehetővé teszi mind a kálium-, mind a cézium-hidroxidok (hetero)arilhalogenidekkel való keresztkapcsolását is, hogy hidroxilált heteroaréneket adjon jó vagy kiváló hozammal.

8.a. séma. tBuBrettPhos Pd G3 katalizált amidok arilálása

8.b. séma. (Hetero)aril-bromidok tBuBrettPhos Pd G3 katalizált aminokarbonilezése

8.c. séma. Aril- és heteroaril-halogenidek tBuBrettPhos Pd G3 katalizált hidroxilálása

8.d. séma. tBuBrettPhos Pd G3 katalizált C-O keresztkapcsolása primer alkoholoknak.

Az adBrettPhos Pd G3 (776106) egy terjedelmes adamantánrésszel rendelkező, rendkívül hatékony prekatalizátor az öttagú heteroaril-halogenidek széles skálájának szelektív aminálásához, különböző amino-szubsztituált pirazolok, benzotiazolok, indazolok és imidazolok szintéziséhez.

9. séma. AdBrettPhos Pd G3 katalizált ammónia arilezése öt tagú heteroaril-halogenidekkel.

Hivatkozások

1. Ruiz-Castillo P, Buchwald SL. 2016. Applications of Palladium-Catalyzed C?N Cross-Coupling Reactions. Chem. Rev.. 116(19):12564-12649. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.6b00512

2. Bruno NC, Tudge MT, Buchwald SL. Design and preparation of new palladium precatalysts for C?C and C?N cross-coupling reactions. Chem. Sci.. 4(3):916-920. https://doi.org/10.1039/c2sc20903a

3. Yang Y, Oldenhuis NJ, Buchwald SL. 2013. Mild and General Conditions for Negishi Cross-Coupling Enabled by the Use of Palladacycle Precatalysts. Angew. Chem.. 125(2):643-647. https://doi.org/10.1002/ange.201207750

4. Ingoglia BT, Buchwald SL. 2017. Oxidative Addition Complexes as Precatalysts for Cross-Coupling Reactions Requiring Extremely Bulky Biarylphosphine Ligands. Org. Lett.. 19(11):2853-2856. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.7b01082

5. Bruno NC, Niljianskul N, Buchwald SL. 2014. N-Substituted 2-Aminobiphenylpalladium Methanesulfonate Precatalysts and Their Use in C?C and C?N Cross-Couplings. J. Org. Chem.. 79(9):4161-4166. https://doi.org/10.1021/jo500355k

6. Reizman BJ, Wang Y, Buchwald SL, Jensen KF. Suzuki?Miyaura cross-coupling optimization enabled by automated feedback. React. Chem. Eng.. 1(6):658-666. https://doi.org/10.1039/c6re00153j

7. Friis SD, Skrydstrup T, Buchwald SL. 2014. Mild Pd-Catalyzed Aminocarbonylation of (Hetero)Aryl Bromides with a Palladacycle Precatalyst. Org. Lett.. 16(16):4296-4299. https://doi.org/10.1021/ol502014b

8. Olsen EPK, Arrechea PL, Buchwald SL. 2017. Mechanistic Insight Leads to a Ligand Which Facilitates the Palladium-Catalyzed Formation of 2-(Hetero)Arylaminooxazoles and 4-(Hetero)Arylaminothiazoles. Angew. Chem.. 129(35):10705-10708. https://doi.org/10.1002/ange.201705525

9. Bhonde VR, O'Neill BT, Buchwald SL. 2016. An Improved System for the Aqueous Lipshutz-Negishi Cross-Coupling of Alkyl Halides with Aryl Electrophiles. Angew. Chem.. 128(5):1881-1885. https://doi.org/10.1002/ange.201509341

10. Ruiz-Castillo P, Blackmond DG, Buchwald SL. 2015. Rational Ligand Design for the Arylation of Hindered Primary Amines Guided by Reaction Progress Kinetic Analysis. J. Am. Chem. Soc.. 137(8):3085-3092. https://doi.org/10.1021/ja512903g

11. Bruno NC, Buchwald SL. 2013. Synthesis and Application of Palladium Precatalysts that Accommodate Extremely Bulky Di-tert-butylphosphino Biaryl Ligands. Org. Lett.. 15(11):2876-2879. https://doi.org/10.1021/ol401208t

12. Cheung CW, Buchwald SL. 2013. Mild and General Palladium-Catalyzed Synthesis of Methyl Aryl Ethers Enabled by the Use of a Palladacycle Precatalyst. Org. Lett.. 15(15):3998-4001. https://doi.org/10.1021/ol401796v

13. Cheung CW, Buchwald SL. 2014. Palladium-Catalyzed Hydroxylation of Aryl and Heteroaryl Halides Enabled by the Use of a Palladacycle Precatalyst. J. Org. Chem.. 79(11):5351-5358. https://doi.org/10.1021/jo500662s

14. Zhang H, Ruiz-Castillo P, Buchwald SL. 2018. Palladium-Catalyzed C?O Cross-Coupling of Primary Alcohols. Org. Lett.. 20(6):1580-1583. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.8b00325

15. Cheung CW, Surry DS, Buchwald SL. 2013. Mild and Highly Selective Palladium-Catalyzed Monoarylation of Ammonia Enabled by the Use of Bulky Biarylphosphine Ligands and Palladacycle Precatalysts. Org. Lett.. 15(14):3734-3737. https://doi.org/10.1021/ol401612c