PEPPSI^™ katalizátorok áttekintése

PEPPSI™-IPr:

Bevezetés

A Yorki Egyetem professzora, Mike Organ, valamint munkatársai, Dr. Chris O'Brien és dr. Eric Kantchev, egy elegáns palládium N-heterociklikus karben (NHC) katalizátor rendszert fejlesztettek ki, amely egy egyszerű koncepció köré épül.¹ PdCl₂-t egy terjedelmes NHC ligandummal, 2,6-diizopropil-fenillimidazolium-kloriddal (IPr) és a stabilitás érdekében egy α-donáló 3-klórpiridin ligandummal reagáltatták. A címadó komplex, a PEPPSI™, a Ppiridin-Eerősített Pt jelenti./u>rekatalizátor Pelőállítás Sstabilizálása és Iindítása.

A 3-klórpiridil ligandum "eldobható" ligandumként működik, míg a terjedelmes IPr ligandum javítja a szubsztrát reduktív eliminációját, ami viszont növeli a TON-t (1. ábra).² Az NHC ligandumok α-donáló ereje a hagyományos foszfinokhoz képest szorosabban is megköti a fémet, és így megakadályozza a fém disszociációját. Büszkék vagyunk arra, hogy az Organ kutatócsoporttal való együttműködésünk során a PEPPSI™ katalizátor grammos méretű mennyiségeit kínáljuk. A C-C és C-N kötésképző folyamatok hatékony közvetítése, a robusztus stabilitás és a versenyképes költségszerkezet vonzóvá teszi a széleskörű alkalmazásra a kutatásban és a finomkémiai színtéren.

A PEPPSI™-IPr katalizátorcsalád előnyei

• Rendkívül stabil a levegővel és nedvességgel szemben
• Kereskedelmi forgalomba hozatal kilogrammos méretben
• Az ismert Pd-katalizátorokhoz képest javított vagy hasonló aktivitás
• Nagy teljesítmény különböző reakcióparadigmákban
• Számos reakció szobahőmérsékleten zajlik
• Nincs szükség további ligandumokra ⇒ egykomponensű katalizátor
• Költség-kompetitív

Szabályozhatóság és kezelés

A hagyományos palládium-foszfin- és NHC-katalizátorokkal ellentétben a PEPPSI™ robusztus és inert atmoszférán kívül korlátlan ideig tárolható. A katalizátor a szokásos módszerek alkalmazásával mérlegelhető a mérőpadon, és még vízzel történő feldolgozásnak is alávethető ¹H NMR segítségével megfigyelhető bomlás nélkül. Talán a leglenyűgözőbb, hogy a PEPPSI™-t 120°C-on dimetilszulfoxidban órákon keresztül melegítették 120°C-on bomlás és a katalizátor későbbi deaktiválódása nélkül. Ez a Pd(II)-komplex in situ aktívvá válik a Pd(0)-NHC aktív katalizátorrá történő redukció révén - így egy ligandummal stabilizált Pd(PPh₃)₄ helyettesítőnek tekinthető, mínusz a kezelési hiányosságok.

PEPPSI™-IPr reprezentatív alkalmazások

Negishi-kapcsolások

APEPPSI™-IPr (1) rendkívül hatékony és enyhe katalizátor alkil-alkil kötések kialakítására, amint azt a 2. ábra szemlélteti. Az 1 által közvetített sp³(RX)-sp³(RZnX) kapcsolások a funkcionalitások széles spektrumát foglalják magukban, mint például észterek, nitrilek, amidok és acetátok (2-5).²

A 7 vegyületben a terminális alkinil-TMS-csoport szobahőmérsékletű reakciókörülmények között teljesen stabil egy alkil-klorid keresztkapcsolásával szemben. Ezek az eredmények hitelt adnak a biológiailag aktív komponenseket tartalmazó szubsztrátok összekapcsolásának és ezt követően a természetes termék köztitermékek gyors szintézisének lehetőségére. A PEPPSI™ rendszer által támogatott alkil-bromidok, -kloridok és -tozilátok széles skálája kiterjeszti e reakcióparadigma általános használhatóságát (vegyületek 2 - 7). Hihetetlen, de az Organ kutatócsoport a reakciókörülmények megfontolt megválasztásával sikeresen elérte egy bromid klorid jelenlétében történő kapcsolását (2 vegyület 2). Megjegyezzük, hogy a PEPPSI™ által közvetített Negishi-kapcsolásokhoz vízmentes LiCl-oldatot adtunk THF-ben (667544), hogy megkönnyítsük ennek az adalékanyagnak a gyors alkalmazását.

Suzuki-kapcsolások

A PEPPSI™-IPr az elektronban gazdag (deaktivált) és elektronszegény (aktivált) szubsztrátok széles skálájával hatékonyan alkalmazható.³ E katalizátorrendszer magas aktivitása a Suzuki-kapcsolásban komoly érveket vet fel az ipari és egyetemi kutatólaboratóriumokban történő globális szintű alkalmazásra.

Minden Suzuki-reakciót tipikus laboratóriumi készítményekkel végeztünk, kesztyűs dobozban történő kezelés nélkül. A PEPPSI™-IPr előkatalizátort a levegőbe mértük, és in situ aktiváltuk inertgáztakaró alatt. Az Organ csoport a heteroatomos és elektronikusan változatos reakciópartnerek teljes kiértékelését végezte el. A különböző bórsavak reakciói zökkenőmentesen folytak reagens minőségű izopropanolban, és a kálium t-butoxidot találták optimális bázisnak a magas termékkonverzió biztosításához. Így a PEPPSI™-IPr széleskörű hasznosságát bizonyították szerves építőelemek összetett sorának nagy izolált hozamú előállításában (3. ábra).

Buchwald-Hartwig-aminálások

Az Organ csoport örömmel fedezte fel, hogy a PEPPSI™-IPr kiváló katalizátor az aril-kloridok és -brómiátok aminokkal történő palládium-katalizált keresztkapcsolásához.⁴

Az 4. ábrán látható eredmények azt mutatják, hogy e katalizátorrendszer alkalmazásával különböző aminok arilezése sikeresen és kiváló hozammal végezhető el. A morfolin, az arilaminok és még az adamantilamin is könnyedén aminálódnak, és így különféle aril- és biaril-aminok keletkeznek. Érdemes megjegyezni, hogy az enyhe reakciókörülmények (hőmérséklet és bázis) tolerálják az elektronban gazdag, elektronszegény és heteroaromás szubsztrátokat. Ez a megállapítás azt is mutatja, hogy a Pd-NHC-komplexek nem csak katalizátorként életképesek, hanem sok esetben óriási hatékonyságot és atomgazdaságosságot mutatnak az aromás C-N kötésképző folyamatokban.

Kumada-kapcsolások

Az arilhalogenidek Pd(0)-val történő oxidatív addíciójával és az azt követő Grignard-reagensekkel történő kapcsolással kapcsolatban számos tanulmányt végeztek, azonban ezen korábbi példák hiányosságai közé tartozik a nagy katalizátorterhelés, a magas hőmérséklet és az arilodid szubsztrátumok szükségessége a megfelelő konverziók eléréséhez.⁵ Az Organ csoport különböző aril-kloridok Kumada-kapcsolásairól számolt be Grignard-reagensekkel (5. ábra).⁶ Az aril-kloridok ezen szobahőmérsékletű oxidatív addíciói az eddigi legjobb eredményeknek felelnek meg. Az 1-2 mol%-os PEPPSI™-IPr-vel THF/DME-ben (1:1) szobahőmérsékleten végzett reakciók kiváló hozammal állították elő a megfelelő biarilszerveket.

Megjegyezzük továbbá, hogy mind az elektronban gazdag, mind az elektronban szegény Grignard-reagensek, valamint a sztérikusan akadályozott aril-kloridok is reakcióba léptek. Ez az enyhe Kumada-protokoll kiváló toleranciát mutat az éter-, TMS- és alkinil-funkciókkal szemben. A funkcionalizált 5-aril-szubsztituált indolok jó hozammal állíthatók elő.

Tandem-módszertan

Egy enyhe, új protokoll tovább bővíti a PEPPSI™-IPr katalizátor alkalmazási körét a C-N kötésképző folyamatokban. A jól ismert Fischer-féle indolszintézis kiegészítéseként,⁷ ahol egy N-acil-hidrazont szigmatrop átrendeződéssel indol-architektúrává alakítják, az Organ-csoport egy vinil-halogenidet reagáltatott különböző 2-bromanilinekkel PEPPSI™-IPr jelenlétében, hogy jó hozamokkal 2-helyettesített indolokat kapjanak (6. ábra).⁸

A PEPPSI™-IPr katalizátor rávilágít arra, hogy a saját katalizátorportfóliónk bővítésével, beleértve a Grubbs Nobel-díjas metatézis technológiát is, igyekszünk előmozdítani a tudományt ügyfeleink számára. A PEPPSI™-IPr-t nagyobb hatékonyság és kiváló funkciós csoport-tolerancia jellemzi, és az iparilag hasznos Suzuki, Negishi és Buchwald-Hartwig reakciókban megfelel vagy meghaladja a hagyományos foszfinrendszerek teljesítményét.

A PEPPSI™-SIPr egy új, korszerű katalizátor, amely sikeresen hajtja végre a keresztkapcsolási résreakciókat. Megjegyzendő, hogy ez a Pd-NHC katalizátor csak abban különbözik a PEPPSI™-IPr-től, hogy az NHC ligandum gerince telített, így további rugalmasságot és szubsztrátkontrollt biztosít a specifikus reakciókörülmények között. Az Organ csoport feltalált egy könnyen alkalmazható Kumada protokollt a PEPPSI™ katalizátorrendszert felhasználva, amely lehetővé teszi a gyógyszerszerű heterociklusok sokféle változatos skálájának gyors előállítását. A kihívást jelentő szubsztrátkombinációk könnyen átalakíthatók iparilag hasznos biaril és amin építőelemekké, amelyek alkalmasak a bonyolultabb architektúrák szintézisében való alkalmazásra (7. ábra).

A PEPPSI™-SIPr magas reaktivitása például elősegítette egy tetra-ortho-szubsztituált heterociklus szintézisét, először minden ismert katalitikus módszert alkalmazva (8. ábra). Ez a látványos eredmény, a megfigyelt reakciósebességgel kombinálva,⁹ azt jelzi, hogy a PEPPSI™-SIPr kissé felülmúlja a PEPPSI™-IPr-t a Kumada-reakcióban.

Ez a PEPPSI™ katalizátor kiegészítés eddig nem látott hatókör, reaktivitás és stabilitás előnyöket kínál a Kumada- és Buchwald-Hartwig-reakciókban. Megjegyzendő, hogy az előbbi esetben a heteroatom-tartalmú reakciópartnerek széles skáláját sikerült kiváló hozammal összekapcsolni. Nevezetesen, a 9. ábra -on látható naftilol-származék szintézisét 10 g-os méretekben 85%-os hozammal sikerült megvalósítani, ami tovább erősíti a rendszer ipari életképességét. Az Organ kutatócsoport arra is vállalkozott, hogy demonstrálja e rendszer erejét a nagy molekulatömegű fragmentumok összekapcsolásában, ami racionálisan alkalmazható lehet a késői fázisban lévő természetes termékszintéziseknél.

Következtetés

A PEPPSI™ katalizátorcsalád kiemeli, hogy a szabadalmaztatott katalizátorportfóliónk bővítésével, beleértve a Grubbs Nobel-díjas metatézis technológiát is, igyekszünk előmozdítani a tudományt ügyfeleink számára. A PEPPSI™-IPr-t nagyobb hatékonyság és kiváló funkciós csoport-tolerancia jellemzi, és az iparilag hasznos Suzuki, Negishi és Buchwald-Hartwig reakciókban eléri vagy meghaladja a hagyományos foszfinrendszerek teljesítményét.

Hivatkozások

1. Organ, M. G. Rational catalyst design and its application in sp3-sp3 couplings. Presented at the 230th National Meeting of the American Chemical Society, Washington, DC, 2005; Abstract 308.

2. Organ M, et al. 2006. Chemistry: A European Journal. ASAP.

3. Organ M, et al. 2006. Chemistry: A European Journal. ASAP.

4. Organ M, et al. manuscript in preparation.

5. Hassan J, Sévignon M, Gozzi C, Schulz E, Lemaire M. 2002. Aryl?Aryl Bond Formation One Century after the Discovery of the Ullmann Reaction. Chem. Rev.. 102(5):1359-1470. https://doi.org/10.1021/cr000664r

6. Organ M, et al. manuscript in preparation.

7. Hughes DL. 1993. PROGRESS IN THE FISCHER INDOLE REACTION. A REVIEW. Organic Preparations and Procedures International. 25(6):607-632. https://doi.org/10.1080/00304949309356257

8. Organ M, et al. manuscript in preparation.

9. Organ M, et al. manuscript in preparation.