Elemi szennyeződések - Hitelesített referenciaanyagok az ICH Q3D, USP <232> és Ph.Eur. 5.20

Ingrid Hayenga, termékmenedzser referenciaanyagok, Merck
Cikk az Analytix Reporter - 1. számából (Frissítve nov. 2023 - lásd az eredeti változatot itt)

• Az elemi szennyeződésekről
• Az elemi szennyeződések potenciális forrásai
• Az elemi szennyeződések potenciális forrásai
• Az elemi szennyeződésekre vonatkozó ICH Q3D iránymutatás fejlődése

Az elemi szennyeződésekről

A gyógyszerkészítményekben lévő, elemi szennyeződésnek nevezett fémszennyeződések több forrásból származhatnak. A szennyeződés fő forrása a feldolgozás, a tartás, az átadás és a csomagolás során használt berendezések és eszközök,  Egy másik forrás a folyamat katalizátorként használt fémmaradványok lehetnek. Mivel az elemi szennyeződések toxikológiai hatásuk miatt kockázatot jelentenek a betegek egészségére, az elemi szennyeződések szintjét a gyógyszerkészítményben az elfogadható határértékeken belül kell tartani.¹

Az elemi szennyeződések lehetséges forrásai

Levegő és víz Média

Gyártó berendezések

Konténer lezáró és csomagoló rendszer

Gyógyszerkészítmények

Segédanyagok a gyógyszeripari termékben

Elemi szennyeződések a gyógyszerkészítményekben

Az elemi szennyeződésekre vonatkozó ICH Q3D iránymutatás fejlődése

A Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (ICH) 2009-ben javasolta egy új harmonizált iránymutatás kidolgozását, amely globális politikát biztosítana a gyógyszerekben és összetevőkben lévő fémszennyeződések korlátozására. Ennek a megközelítésnek világszerte egyértelmű szabályozási iránymutatást kell nyújtania az elemi szennyeződések specifikációs határértékeire vonatkozóan, és logikusan kihatással kell lennie a nemzeti szabályozó szervek munkájára, hogy átlátható és összehasonlítható eredményekkel rendelkezzenek. 

2014-ben jelent meg az elemi szennyeződésekre vonatkozó ICH Q3D iránymutatás első változata, amely négy különböző osztályba sorolta a különböző elemi szennyeződéseket, amelyek célja a kockázatértékelési folyamat során a döntés megkönnyítése volt. 2019-ben sor került a kadmium belégzéses PDE (megengedett napi expozíció) felülvizsgálatára, amelyet ICH Q3D(R1) iránymutatásként tettek közzé. A jelenlegi Q3D(R2) iránymutatást 2022 áprilisában tették közzé (4. lépés), és jelenleg végrehajtási státuszban van (5. lépés). Tartalmazza az aranyra, ezüstre és nikkelre vonatkozó PDE-értékek korrekcióját; az arany és ezüst monográfiákat; valamint az elemi szennyeződésekre vonatkozó határértékek hozzáadását a bőrön keresztüli és a bőrön át történő bevitelre.

1. osztályú szennyeződések

Ezek a szennyeződések jelentősen mérgezőek az emberre, és a gyógyszerek gyártásában korlátozottan vagy egyáltalán nem használhatók. Ezek az általánosan használt anyagok (pl. bányászott segédanyagok) szennyeződéseiként fordulhatnak elő. Mind a négy elemet értékelni kell a kockázatértékelés során az elemi szennyeződések valamennyi lehetséges forrására és alkalmazási módjára vonatkozóan. Az 1. osztályba tartozó elemek a következők:

2. osztályú szennyeződések

Ezek a szennyeződések általában útvonaltól függő humán toxikus anyagoknak tekintendők. Ezeket a szennyeződéseket két alosztályra, a 2A és 2B osztályra osztják tovább a gyógyszertermékben való előfordulásuk relatív valószínűsége alapján.

• A 2A osztályba tartozó elemek viszonylag nagy valószínűséggel fordulnak elő a gyógyszertermékben, ezért kockázatértékelést igényelnek az elemi szennyeződések minden lehetséges forrására és beadási módjára vonatkozóan (a feltüntetett módon).
  A 2A osztályba tartozó elemek a következők:
• A 2B osztályba tartozó elemek előfordulási valószínűsége a gyógyszerkészítményben kisebb, mivel kis mennyiségben fordulnak elő, és más anyagokkal való együttes izolálódásuk lehetősége alacsony. Ennek eredményeképpen kizárhatók a kockázatértékelésből, kivéve, ha szándékosan adják őket a gyógyszerhatóanyagok, segédanyagok vagy a gyógyszerkészítmény egyéb összetevőinek előállítása során.  2B osztályú elemek::  

3. osztályú szennyeződések

Ezek az elemek szájon át történő bevitel esetén viszonylag alacsony toxicitással rendelkeznek, de inhalációs vagy parenterális úton történő alkalmazás esetén kockázatértékelést igényelhetnek. A 3. osztályba tartozó elemek a következők:  

Egyéb elemek

Vannak olyan elemi szennyeződések, amelyekre vonatkozóan alacsony toxicitásuk és/vagy a regionális szabályozások közötti különbségek miatt nem állapítottak meg megengedett napi expozíciókat (PDE). Ha ezek jelen vannak egy gyógyszerkészítményben, akkor más irányelvek és/vagy regionális szabályozások foglalkoznak velük. Ezek az elemek a következők: A következő elemek: Al, B, Ca, Fe, K, Mg, Mn, Na, W és Zn.

Vizsgálat az USP és az EP szerint

A gyógyszerek nehézfém-szennyezettségének USP és EP szerinti bizonyítása 2010-ig egy olyan kolorimetrikus analitikai módszerrel történt, amely a fémszulfidnak a mintában történő kicsapásán és egy ólomszabvánnyal való összehasonlításán alapul (USP <231> és Ph.Eur. 2.4.8).

A Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (ICH) által 2010-ben közzétett, az elemi szennyeződésekre vonatkozó iránymutatás (Q3D) alapján az USP három új általános fejezetet javasolt, amelyek a szennyeződések határértékeire, a gyógyszeripari termékek és nyersanyagok analitikai eljárásaira, valamint az étrend-kiegészítőkben előforduló elemi szennyeződésekre vonatkoznak.

• A USP <232>, Ph.Eur. 5.20: Elemi szennyeződések a gyógyszeripari termékekben - határértékek
• A USP <233> fejezet: Elemi szennyeződések gyógyszerészeti termékekben - Eljárások
• Könyv USP<2232>: Elemi szennyeződések étrend-kiegészítőkben

Az USP 2015 januárjában 2018. január 1-jét határozta meg az <232>, <233> és <2232> általános fejezetek új alkalmazási időpontjaként. A bevezetésnek összhangban kell lennie a más gyógyszerészeti és orvosi ügynökségek által meghatározott határértékekkel és határidőkkel, mint például a 2014. december 16-án bejelentett ICH Q3D Q3D 4. lépés 4. iránymutatás az elemi szennyeződésekre vonatkozóan.

2023 januárjában lezárult a felülvizsgálat az ICH Q3D(R2) felülvizsgált iránymutatással kapcsolatban, amely tartalmazza az arany, ezüst és nikkel új PDE-értékeit, valamint a bőrön átvihető és bőrön átvihető termékekre vonatkozó további határértékeket. Ezek 2024. május 1-jén kerülnek be az USP-NF/PF általános fejezeteibe.

A Pharmacopoeia Europe 2014 júliusában jelentette be az elemi szennyeződésekkel és az ICH Q3D bevezetésével kapcsolatos stratégiáját. Közel egy évvel később, 2015 áprilisában közzétették az elemi szennyeződésekre vonatkozó politikájukat és az általános és egyedi szövegek felülvizsgálatának ütemtervét. Ugyanezen év augusztusában pontosítást adtak az ICH Q3D alkalmazási körén kívül eső termékekre vonatkozóan.

Az irányelvi előírások betartásának végrehajtása 2016 júniusában kezdődik az új forgalomba hozatali engedéllyel rendelkező, új hatóanyagokat vagy már jóváhagyott hatóanyagokat tartalmazó termékek esetében. A forgalomba hozott termékeknek, beleértve a már engedélyezett anyagok új kölcsönös elismerési kérelmeit is, 2017 decemberétől kell megfelelniük az iránymutatásnak.

Az 5.20. általános vizsgálat és a 2.4.20. általános módszer bevezetése az ICH elvei alapján felváltotta az EMA fémkatalizátorokra és fémreagensekre vonatkozó iránymutatását. A közzététel a Ph.Eur. Suppl. 9.3 (végrehajtási dátum 2018. január 1.), amely az egyes monográfiákban nem rendelkezik az elemi szennyeződések vizsgálatáról, kivéve a természetes eredetű anyagokat. Tekintettel az ezekben az anyagokban lévő elemi szennyeződések eredendő jellegére, ezek a gyógyszerek elemi szennyeződésének fő potenciális forrásai közé tartoznak. A Ph.Eur. Bizottság kifejezetten ajánlotta a különböző vizsgálatok megtartását az olyan elemekre vonatkozóan, amelyekre nem állapítottak meg PDE-határértékeket, azaz, az ICH Q3D iránymutatásban "egyéb elemként" azonosított elemeket az egyedi monográfiákban.²

Analitikai módszerek

Az új analitikai módszerekkel kapcsolatban az ICH Q3D nem tartalmaz ajánlást a műszeres módszerekre vonatkozóan, de az USP<233> az alábbi analitikai eljárásokat javasolja a termékben vagy komponensben lévő elemi szennyeződés várható koncentrációjától függően:

• Part-per-millió (ppm) koncentráció ICP-OES vagy atomabszorpció
• Part-per-milliárd (ppb) koncentráció ICP-MS

.ICH Q3D határértékek az elemi szennyeződésekre vonatkozóan

Egyszerre 24 elemre vonatkozóan toxikussági határértékek vannak meghatározva és mg/napban kifejezett maximális PDE-szintként definiálva a négy fő gyógyszeradagolási kategóriára vonatkozóan. Az 1. táblázat tartalmazza a PDE-értékeket μg/napban, amelyek a ≤10 g/nap bevitelű gyógyszerkészítményekre érvényesek.

1. táblázat. Elemi szennyeződések megengedett napi expozíciója (PDE)
*Nincs elegendő adat ahhoz, hogy az irídium, az ozmium, a ródium és a ruténium esetében bármely beviteli útvonalon meghatározzuk a megengedett napi expozíciót (PDE). Ezekre az elemekre az adott útvonalra vonatkozó palládium PDE-t kell alkalmazni.
**A bőrre vonatkozó PDE-vel és CTCL-lel rendelkező elemek esetében mindkét határértéket be kell tartani. Amennyiben az eredmények ellentmondanak egymásnak, a legalacsonyabb határértéket kell alkalmazni..
A dőlt betűvel szedett számok az ICH Q3D(R1) irányelv korábbi kiadásának értékei, amelyeket most az ICH Q3D(R2) vált fel.

Element	osztály		Orális PDE (µg/nap)			Parenterális PDE (µg/nap)	Inhalációs PDE (µg/nap)	Kután PDE (µg/nap)	Kután CTCL (µg/g) az érzékenyítők esetében
As	1	15	15	2	30
Cd		1	5	2	3	20
1	30	3	1	30
Pb	1	5	2	5	50
Co	2A	50	5	3	50	35**
Ni	2A	200		20	6	200	35**
V	2A		100	10	1	100
Tl	2B	8	8	8	7
Au	2B	300 (100)	300 (100)	3	3000
Pd*	2B	100	10	1	100
Ir	2B	100	10	1	100
Os		2B	100	10	1	100
Rh	2B	100	10	1	100	/td>
Ru	2B	100	10		1	100
Se	2B	150	80	130	800
Ag	2B	150	15 (10)	7	150
Pt	2B	100	10	1	100
Li	3	550	250	25	2500
Sb	3	1200	20	900
Ba	3	1400	700	300	7000
Mo	3	3000	1500	10	15000
Cu	3	3000	300	30		3000
Sn	3	6000	600	60	6000
Cr	3		11000	1100	3	11000

A 2. táblázat felsorolja a kockázatértékelés során figyelembe veendő elemeket.

Az új ICH Q3D(R2) iránymutatáshoz, amelyet az USP és a Ph.Eur, a gyógyszerkészítmények orális, parenterális, inhalációs és bőrön keresztüli megengedett napi expozíciójának (PDE) megfelelő elemkoncentráció-arányokkal rendelkező keverékeket kínálunk.

A 3. táblázat tartalmazza az összes terméket és a hozzájuk tartozó elemkoncentrációkat (mg/l).

A 4. táblázat felsorolja a TraceCERT^® minősített referenciaanyag (CRM) oldatok jellemzőit.

2. táblázat. A kockázatértékelés során figyelembe veendő elemek

Element	Class		Ha szándékosan adjuk hozzá (minden útvonal)	Ha nem szándékosan adták hozzá
				Orális	Parenterális	Inhalációs	Kután
As	1	igen	igen	igen	igen	igen	igen		.yes
Cd	1	yes	yes	yes	yes	igen	igen
Hg	1	igen	igen	igen	igen	igen	igen
Pb	1		igen	igen	igen	igen	igen	igen
Co	2A	igen	igen	igen	igen	igen	igen
Ni	2A	igen	igen	igen	igen	igen	igen	igen
V	2A	igen	igen	igen	igen	igen	igen	igen
Tl	2B	igen	igen	nem	nem	nem	nem
Au	2B	igen	nem	nem	nem	nem	nem
Pd<	2B	igen	nem	nem	nem	nem	nem	nem
Ir	2B	igen	nem	nem	nem	nem	nem
Os	2B	igen	nem	nem	nem	nem	nem
Rh	2B	igen	mindig	nem	nem	nem	nem
Ru	2B	igen	nem	nem	nem	nem	nem
Se<	2B	igen	nem	nem	nem	nem	nem	nem
Ag	2B	igen	nem	nem	nem	nem	nem
Pt	2B	igen	nem	nem	nem	nem	nem
Li	3	igen	mindig	nem	igen	igen	nem
Sb	3	igen	nem	igen	igen	igen	nem
Ba	3	igen	nem	nem	igen	nem	nem
Mo	3	igen	nem	nem	igen	igen	nem
Cu	3	igen	nem	nem	nem	igen	nem
Sn	3	igen	nem	nem	nem	igen	nem
Cr	3	igen	nem	nem	igen	nem

		TraceCERT®				TraceCERT®
Element	osztály	Elemi szennyeződések keveréke az ICH Q3D szerint szájon át				Elemi szennyeződések keveréke az ICH Q3D szerint parenteralis
			Szabvány 1	Szabvány 2	Szabvány 4*	Szabvány 3	Szabvány 4*	Szabvány 3	Standard 1	Standard 5**	Standard 2	Standard 6***	Standard 3
		Cat. No.	Cat. No.	Cat. No.	Cat. No.	Cat. No.	Cat. No.	Cat. No.	Cat. No.	Cat. No.
		19041	73108		75463	69729	89118	77184	89922	90088	07368
		12%-os HNO3	10% HCl-ben	7% HCl-ben	5% HNO3 & HF<0.5%	12% HNO3	12% HNO3	in 12% HNO3	10% HCl-ben	10% HCl-ben	5% HNO3 & HF<0.5%
As	1	15				15	15	15
Cd	1	5					2	2
Hg	1		1				3<	3
Pb	1	5				5	5
Ni	2A	200					20	20
V	2A	100				10	td>10
Co	2A	50					5	5
Se		2B		150						80	80				td>
Ag	2B	150				10		15
Au	2B		100	300	/td>				100	300
Ir	2B		100	100					10	10
Os	2B		100	100					10	10
Pd	2B		100	100				10	10
Pt	2B			100	100				td>	10	10
Rh	2B		100	100				10	10
Ru	2B		100	100					10	10
Tl	2B	8				8	8
Cr<	3					1100						td>	110
Cu	3				300							30
Mo	3					300						150
Ba	3					140						70
Sb		3				120						9
Li	3				55					25
Sn	3					600				td>		60

3. táblázat. Az ICH Q3D szerint alkalmas többelemes CRM megoldások TraceCERT^®
minden koncentráció mg/l-ben
* A 75463 helyettesíti a 73108
* 75463 helyettesíti a 73108
br>** 77184 a 89118 helyébe lép
*** 90088 a 89922 helyébe lép, és kiterjed a bőrön keresztüli/sebészeti alkalmazásra is
**** 95419 a 93696 helyébe lép
***** 78525 a 91496 helyébe lép.

		TraceCERT®				Trace		Trace/i>CERT®
Element	Class	Class/td>	Elemi szennyeződések keveréke az ICH Q3D szerint inhaláció				Elemi szennyeződések keveréke az ICH Q3D szerint bőrön át és bőrön keresztül
		Standard 4	Standard 6*****	Standard 2	Standard 5****	Standard 1	Standard 1	Standard 2
		Cat. No.	Cat. No.	Cat. No.	Cat. No.	Cat. No.	Cat. No.
		91496	78525	93696	95419	78525	95419	78524	96396
		12%-os HNO3-ban	in 12% HNO3	in 10% HCl	in 10% HCl	in 12% HNO3	in 5% HNO3 & HF<0.5%
As	1	2	2			<./td>	30
Cd	1	3	3	3			20
Hg	1	1	1	1			30
Pb	1	5	5			50
Ni	2A	5	6					200
V	2A	1		1			100
Co	2A	3	3			50
Se	2B	130	130				800
Ag	2B	7	7	7			150
Au	2B			10	3
Ir	2B			10	1
Os	2B					10	1
Pd	2B				10	1
Pt	2B			10	1
Rh	2B					10	1
Ru	2B	&		10	1
Tl	2B	8	8			8			td>
Cr	3								1100
Cu	3						300
Mo	3								1500
Ba	3							700
Sb	3<							90	/td>
Li	3					&		250
Sn	3							600

4. táblázat. A TraceCERT^® CRM-ek jellemzői

TraceCERT®  ICH Q3D keverékek
td>Egyedülálló pontossági szint és tétel-specifikus érték
Az ISO 17034 szabvány szerint gyártott és az ISO/IEC 17025 akkreditált laboratóriumunkban elemzett; Legalább két független referenciára (NIST, BAM vagy SI egység kg)
Kifinomult csomagolás és átfogó dokumentáció, beleértve a megfelelő bizonytalansági számítást, a lejárati dátumot és a tárolási információkat
A hosszabb stabilitás érdekében átlátszatlan és gázzáró alumíniumfóliatasakokba csomagolva. A TraceCERT® termékek esetében a tanúsítványok akár 70 nyomnyi szennyeződést is felsorolnak (auch hier CERT fett). Az összes termékdokumentációs dokumentum megtalálható a következő weboldalon: www.SigmaAldrich.com
100 ml-es kiszerelés

Hivatkozások

1. 2014. ICH Q3D limits from Step 4 version. December 16. Option 1

2. 2016. the Medicine Maker. 4. Thermo Fischer.

3. 2022. ICH Q3D limits from Step 4 version. March 2022.