Syntéza a metabolismus histaminu

Histamin je biogenní amin, který stimuluje více typů histaminových receptorů. U savců se histamin nachází v granulích bazofilů a žírných buněk (>90 % tělesných zásob) a v tuberomamilárních neuronech CNS. Po uvolnění histamin vyvolává komplexní fyziologické a patologické účinky, včetně alergických reakcí, sekrece žaludeční kyseliny, četných účinků regulovaných CNS, kontrakce hladkého svalstva a hluboké vazodilatace, která může vést ke kardiovaskulárnímu kolapsu.

U savců jsou fyziologické hladiny L-histidinu přeměňovány na histamin specifickou L-histidin dekarboxylázou (HD), která se liší od nespecifické DOPA dekarboxylázy. Bylo prokázáno, že α-fluorometylhistidin (α-FMH) je ireverzibilní, vysoce selektivní "sebevražedný" inhibitor HD, ačkoli tento způsob inhibice má často malý nebo žádný okamžitý účinek na zásoby nebo přenos histaminu. Po uvolnění je histamin metabolizován téměř výhradně metylací nebo oxidací, jejichž náchylnost se liší mezi jednotlivými druhy a mezi tkáněmi a orgány v rámci druhů. Například v mozku se oxiduje relativně malé množství histaminu a většina se metyluje. V rámci mechanismu přežití uniknou metabolismu pouze stopy histaminu, zejména po systémovém podání nebo uvolnění, přičemž inhibice jedné metabolické cesty vede k přesunu histaminu do jiné.

Histamin je metylován na imidazolovém dusíku, který je nejdále od postranního řetězce ethylaminu (označovaném jako tele-N nebo N^t), enzymem histamin-N-methyltransferázou (HMT) mechanismem ping-pongu za použití S-adenosyl-L-methioninu jako kofaktoru. Vzniklý tele-methylhistamin (t-MH) je substrátem pro monoaminooxidázu-B (MAO-B) a semikarbazid-senzitivní aminoxidázy (SSAO), jako je diaminooxidáza (DAO) a benzylaminooxidáza (Bz.SSAO). Aldehydový meziprodukt je dále oxidován aldehyddehydrogenázou (ALD-DH) na kyselinu tele-methylimidazoloctovou (t-MIAA). U potkanů má histamin pro HMT hodnotu K_m ~10 mM, avšak vykazuje inhibici substrátu při 30-60 mM. HMT inhibuje několik látek, z nichž takrin (K_i <50 nM) a metoprin patří mezi nejsilnější. t-MH také vyvolává inhibici produktu.

V oxidační dráze je histamin oxidován SSAO, zejména DAO a Bz.SSAO, ale je slabým substrátem pro MAO. Vzniklý imidazolacetaldehyd je rychle přeměněn ALD-DH na kyselinu imidazol-4-octovou (IAA). IAA vyvolává četné účinky v CNS, kde se ukázalo, že působí jako agonista GABA_A receptorů a částečný agonista GABA_C receptorů. IAA je konjugován s fosforibosyl-pyrofosfátem působením kyseliny imidazoloctové 5´.-fosforibosyltransferázy (IPRT) za vzniku imidazoloctové kyseliny-ribotidu (IAA-RP), sloučeniny, která se chová jako silný ligand na více vazebných místech imidazolinu (EC₅₀~50 nM), navíc vytěsňuje klonidin z vazebných míst, která nejsou α-adrenoceptory. Imunohistochemické studie ukázaly, že IAA-RP je přítomen v neuronech v celém mozku. Jak fosfatázy, tak 5´-ekto-nukleotidázy mohou přeměňovat IAA-RP na IAA-ribosid (IAA-R); předběžné výsledky naznačují pořadí in vitro enzymových aktivit alkalické fosfatázy> kyselé fosfatázy> 5´-ekto-nukleotidázy.

Oxidační produkty histaminu mohou vznikat také cestami nezávislými na histaminu. Tak L-histidin-pyruvát aminotransferáza (HPAT), nově označovaná jako kyneuramin aminotransferáza (KAT) a glutamin transamináza-K (GTK), vede také k produkci IAA a zdá se, že vytváří většinu IAA, který se nachází v mozku. Naproti tomu t-MH a t-MIAA jsou jedinečnými produkty metabolismu histaminu. Například v plazmě a moči pacientů s mastocytózou, což je stav neustálého nadměrného systémového uvolňování histaminu, se mohou hladiny histaminu zvýšit jen mírně, zatímco hladiny t-MH a t-MIAA se mohou zvýšit až 20krát. Kromě toho, protože HMT je distálně od míst uvolňování histaminu, byly hladiny t-MH a t-MIAA společně použity jako ukazatele celkové histaminergní aktivity.

Níže uvedená tabulka obsahuje přijaté modulátory a další informace. Seznam dalších produktů naleznete v "sekci Podobné produkty" níže.

Enzymy	Kofaktory	Inhibitory
Histidin dekarboxyláza (HD) (H3266) (E.C. 4.1.1.22)	Pyridoxalfosfát (P9255)	α-Hydrazinohistidin Broscresin α-Methylhistidin (M8628) α-fluormetylhistidin (α-FMH) α-fluormetylhistamin
Semikarbazid-senzitivní aminoxidázy (SSAO) (E.C. 1.4.3.6)
Diaminoxidáza (DAO) (D7876)	Oxygen	Aminoguanidin (396494)
Semikarbazid citlivá aminoxidáza. Benzylaminoxidáza (SSAO.BzO)	Kyslík	B24
Aldehyddehyddehydrogenáza (ALD-DH) (A9770)	NAD+  (N7004)	Kyanamid (187364) Daidzin (30408) Disulfiram (86720) Genistin (G0897)
Histaminmethyltransferasa (HMT) (E.C. 2.1.1.8)	S-adenosyl-L-methionin (A7007)	SKF-91488 (S145) Tacrin (A3773) Metoprin
Monoaminooxidáza B (MAO-B) (M7441)	Oxygen	Deprenyl (M003) Lazabemid (Ro 19-6327) (SML0042) Pargylin (P8013) Ro 16-6491 (R106)
Fosforibosyltransferáza kyseliny idazoleové (IPRT)	ATP (A2383) PRPP (P8296)	Kyselina salicylová (247588)
Kyselá fosfatáza (Acid-P'ase) (P0157)	Mg2+	Anorganický fosfát
Alkalická fosfatáza (Alk-P' ase) (P5521)	Mg2+	Levamisol (L9756) β-glycerofosfát anorganický fosfát
5′ nukleotidáza (5′-NTáza)	Mg2+	α,β-methylen-adenosin-5′-difosfát (M8386) Pentoxifylin (P1784) Anorganický fosfát

		L-Histidin  (H8000) │   │   ↓	HD (H3266)	td valign="top">
	DAO (periferie) (D7876) SSAO		HMT
[Imidazol acetalehyd] │  ALD-DH (A9770)  │  │ ↓	←------------	Histamin (H7250)a	------→	tele-Methylhistamin │ │   MAO-B (mozek, periferie) (M7441) │   DAO (periferie) (D7876) ↓
Kyselina imidazol-4-octová │  IPRT   │ ↓				tele-Methylimidazolacetaldehyd │< │   ALDH (A9770) ↓
Imidazoloctová kyselina-ribotická │  5'-nukleotidáza/kyselá fosfatáza  │ ↓				tele-Methylimidazoloctová kyselina (M9265)
Imidazoleoctová kyselina - ribosid		nbsp;

Poznámky

a) Náchylnost histaminu k metylaci (pomocí HMT) nebo přímé oxidaci (pomocí DAO nebo jiných SSAO) se u savců liší mezi jednotlivými druhy a liší se i mezi tkáněmi a orgány v rámci druhu. V mozcích všech savců je však histamin za fyziologických podmínek převážně metylován.

Zkratky

B24: 3,5-Diethoxy-4-aminomethylpyridin
Ro 16-6491: N-(2-aminoethyl-4-chlorbenzamid
Ro 19-6327: Lazabemid
SKF 91488: 4-(N,N-dimethylamino)butylisothiomočovina

Odkazy

1. Battelle B, Hart MK. 2002. Histamine metabolism in the visual system of the horseshoe crab Limulus polyphemus. Comparative Biochemistry and Physiology Part A: Molecular & Integrative Physiology. 133(1):135-142. https://doi.org/10.1016/s1095-6433(02)00133-2

2. Brown RE, Stevens DR, Haas HL. 2001. The physiology of brain histamine. Progress in Neurobiology. 63(6):637-672. https://doi.org/10.1016/s0301-0082(00)00039-3

3. Furukawa F, Yoshimasu T, Yamamoto Y, Kanazawa N, Tachibana T. 2009. Mast cells and histamine metabolism in skin lesions from MRL/MP-lpr/lpr mice. Autoimmunity Reviews. 8(6):495-499. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2008.12.016

4. Hough L, G.J. Siegel B, Agranoff R, Albers S, Fisher M, Uhler. 1999. âHistamine.â in: Basic Neurochemistry. 293-313. Lippincott Raven, Philadelphia, PA:

5. Kinemuchi H. 2004. Selective Inhibitors of Membrane-Bound Semicarbazide-Sensitive Amine Oxidase (SSAO) Activity in Mammalian Tissues. NeuroToxicology. 25(1-2):325-335. https://doi.org/10.1016/s0161-813x(03)00118-9

6. O'Sullivan J. 2004. Semicarbazide-Sensitive Amine Oxidases: Enzymes with Quite a Lot to Do. NeuroToxicology. 25(1-2):303-315. https://doi.org/10.1016/s0161-813x(03)00117-7

7. Ogasawara M, Yamauchi K, Satoh Y, Yamaji R, Inui K, Jonker JW, Schinkel AH, Maeyama K. 2006. Recent Advances in Molecular Pharmacology of the Histamine Systems: Organic Cation Transporters as a Histamine Transporter and Histamine Metabolism. J Pharmacol Sci. 101(1):24-30. https://doi.org/10.1254/jphs.fmj06001x6

8. Ohtsu H, Watanabe T. 2003. New functions of histamine found in histidine decarboxylase gene knockout mice. Biochemical and Biophysical Research Communications. 305(3):443-447. https://doi.org/10.1016/s0006-291x(03)00696-x

9. Ohtsu H. 2010. Histamine Synthesis and Lessons Learned from Histidine Decarboxylase Deficient Mice.21-31. https://doi.org/10.1007/978-1-4419-8056-4_3

10. Prell GD, Martinelli GP, Holstein GR, Matulic-Adamic J, Watanabe KA, Chan SLF, Morgan NG, Haxhiu MA, Ernsberger P. 2004. Imidazoleacetic acid-ribotide: An endogenous ligand that stimulates imidazol(in)e receptors. Proceedings of the National Academy of Sciences. 101(37):13677-13682. https://doi.org/10.1073/pnas.0404846101

11. Prell GD, Morrishow AM, Duoyon E, Lee WS. Inhibitors of Histamine Methylation in Brain Promote Formation of Imidazoleacetic Acid, Which Interacts with GABA Receptors. Journal of Neurochemistry. 68(1):142-151. https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.1997.68010142.x

12. Smits RA, Leurs R, de Esch IJ. 2009. Major advances in the development of histamine H4 receptor ligands. Drug Discovery Today. 14(15-16):745-753. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2009.05.007

13. Thomas B, Prell GD. Imidazoleacetic Acid, a ?-Aminobutyric Acid Receptor Agonist, Can Be Formed in Rat Brain by Oxidation of Histamine. Journal of Neurochemistry. 65(2):818-826. https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.1995.65020818.x

14. Tunnicliff G. 1998. Pharmacology and Function of Imidazole 4-Acetic Acid in Brain. General Pharmacology: The Vascular System. 31(4):503-509. https://doi.org/10.1016/s0306-3623(98)00079-2

15. Weinshilboum RM, Otterness DM, Szumlanski CL. 1999. METHYLATION PHARMACOGENETICS: Catechol O-Methyltransferase, Thiopurine Methyltransferase, and Histamine N-Methyltransferase. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.. 39(1):19-52. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.39.1.19

16. Yamaguchi K. 2000. Induction of histidine decarboxylase, the histamine-forming enzyme, in mice by interleukin-12. 156(1):57-65. https://doi.org/10.1016/s0300-483x(00)00324-3