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Merck
  • Species differences in the metabolism of ritobegron in vitro and assessment of potential interactions with transporters and cytochrome P450 enzymes.

Species differences in the metabolism of ritobegron in vitro and assessment of potential interactions with transporters and cytochrome P450 enzymes.

Die Pharmazie (2015-05-16)
Y Abe, E Ota, H Harada, H Kanbe, Y Kojima, T Kanazawa, T Endo, M Murakami, M Kobayashi
要旨

Ritobegron, a selective β3-adrenoceptor agonist, is the prodrug of the active compound, KUC-7322. We investigated species differences in its metabolism in vitro and the potential for drug-drug interactions with ritobegron. In rat, dog, monkey, and human liver microsomes, ritobegron was not metabolized by cytochrome P450 enzymes (CYPs). KUC-7322 was the only metabolite observed. Hydrolysis of ritobegron to KUC-7322 was likely catalyzed by carboxylesterases in human liver microsomes. The maximum velocity of the reaction (V(max))/Michaelis-Menten constant (K(m)) for hydrolysis of ritobegron to KUC-7322 was much higher in rat serum than those in other species. There were also species differences in the conjugation of KUC-7322. Sulfate conjugates of ritobegron were detected in all species, whereas glucuronide and glutathione conjugates of KUC-7322 were only observed in rat liver subcellular fractions. Ritobegron and KUC-7322 did not affect the CYP-mediated metabolism of probe substrates in human liver microsomes and organic anion transporter 1 (OAT1)-, OAT2-, OAT3-, organic cation transporter 2 (OCT-2)-, OCT3-, or organic cation/carnitine transporter 1 (OCTN1)-mediated uptake of probe substrates in S2 cells. Ritobegron, but not KUC-7322, inhibited P-glycoprotein-mediated digoxin transport in Caco-2 cells. Significant uptake of KUC-7322 was observed in OAT3-expressing S2 cells. Therefore, CYP-mediated drug-drug interactions are not likely when ritobegron is administered with CYP substrates or inhibitors. Ritobegron may increase the plasma concentrations of P-glycoprotein substrates, such as digoxin, and the plasma concentration of KUC-7322 may increase when it is administered in combination with OAT inhibitors such as probenecid.

材料
製品番号
ブランド
製品内容

Sigma-Aldrich
HEPES, ≥99.5% (titration)
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
HEPES, BioPerformance Certified, ≥99.5% (titration), suitable for cell culture
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
L-グルタミン, meets USP testing specifications, suitable for cell culture, 99.0-101.0%, from non-animal source
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
フェニルメチルスルホニルフルオリド, ≥98.5% (GC)
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
L-グルタミン, ReagentPlus®, ≥99% (HPLC)
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
HEPES, BioUltra, for molecular biology, ≥99.5% (T)
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
トリエチルアミン, BioUltra, ≥99.5% (GC)
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
HEPES緩衝液, 1 M in H2O
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
SAFC
L-グルタミン
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
SAFC
HEPES
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
ヒスタミン 二塩酸塩, ≥99% (TLC), powder
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
フェニルメチルスルホニルフルオリド, ≥99.0% (T)
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
クマリン, ≥99% (HPLC)
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
テトラエチルアンモニウムブロミド, reagent grade, 98%
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
HEPES, BioXtra, suitable for mouse embryo cell culture, ≥99.5% (titration)
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
L-グルタミン, BioUltra, ≥99.5% (NT)
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
L-(−)-グルコース, ≥99%
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
トリエチルアミン, ≥99.5%
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
エストロン, ≥99%
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
ウンベリフェロン, 99%
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
SAFC
HEPES
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
ニフェジピン, ≥98% (HPLC), powder
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
ヒスタミン 二塩酸塩, ≥99.0% (AT)
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
テトラエチルアンモニウムブロミド, ReagentPlus®, 99%
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
トリエチルアミン, ≥99%
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
トリエチルアミン, for amino acid analysis, ≥99.5% (GC)
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
トリエチルアミン, ≥99.5%
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
HEPES, BioXtra, pH 5.0-6.5 (1 M in H2O), ≥99.5% (titration)
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
トリエチルアミン, for protein sequence analysis, ampule, ≥99.5% (GC)
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
レゾルフィン ナトリウム塩, redox indicator
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量