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Merck

Bcl2 inhibition of mitochondrial DNA repair.

BMC cancer (2015-08-14)
Maohua Xie, Paul W Doetsch, Xingming Deng
要旨

Accumulation of mitochondrial DNA (mtDNA) damage could enhance the frequency of mitochondrial mutations and promote a variety of mitochondria-related diseases, including cancer. However, the mechanism(s) involved are not fully understood. Quantitative extended length PCR was used to compare mtDNA and nDNA damage in human lung H1299 cells expressing WT Bcl2 or vector-only control. mtAPE1 endonuclease activity was analyzed by AP oligonucleotide assay. mtDNA mutation was measured by single molecule PCR. Subcellular localization of Bcl2 and APE1 was analyzed by subcellular fractionation. Bcl2, an anti-apoptotic molecule and oncoprotein, effectively inhibits the endonuclease activity of mitochondrial APE1 (mtAPE1), leading to significant retardation of mtDNA repair and enhanced frequency of mtDNA mutations following exposure of cells to hydrogen peroxide (H2O2) or nitrosamine 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK, a carcinogen in cigarette smoke). Inversely, depletion of endogenous Bcl2 by RNA interference increases mtAPE1 endonuclease activity leading to accelerated mtDNA repair and decreased mtDNA mutation. Higher levels of mtAPE1 were observed in human lung cancer cells than in normal human bronchial epithelial cells (i.e. BEAS-2B). Bcl2 partially co-localizes with APE1 in the mitochondria of human lung cancer cells. Bcl2 directly interacts with mtAPE1 via its BH domains. Removal of any of the BH domains from Bcl2 abolishes Bcl2's capacity to interact with mtAPE1 as well as its inhibitory effects on mtAPE1 activity and mtDNA repair. Based our findings, we propose that Bcl2 suppression of mtDNA repair occurs through direct interaction with mtAPE1 and inhibition of its endonuclease activity in mitochondria, which may contribute to enhanced mtDNA mutations and carcinogenesis.

材料
製品番号
ブランド
製品内容

Sigma-Aldrich
スクロース, for molecular biology, ≥99.5% (GC)
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Sigma-Aldrich
スクロース, ≥99.5% (GC)
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Sigma-Aldrich
DAPI, for nucleic acid staining
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Sigma-Aldrich
チアゾリルブルーテトラゾリウムブロミド, 98%
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Sigma-Aldrich
塩化ナトリウム, for molecular biology, DNase, RNase, and protease, none detected, ≥99% (titration)
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Sigma-Aldrich
スクロース, ≥99.5% (GC), BioXtra
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Sigma-Aldrich
チアゾリルブルーテトラゾリウムブロミド, powder, BioReagent, suitable for cell culture, suitable for insect cell culture, ≥97.5% (HPLC)
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Sigma-Aldrich
スクロース, BioUltra, for molecular biology, ≥99.5% (HPLC)
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Sigma-Aldrich
塩化ナトリウム 溶液, 0.9% in water, BioXtra, suitable for cell culture
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Sigma-Aldrich
塩化ナトリウム, BioReagent, suitable for cell culture, suitable for insect cell culture, suitable for plant cell culture, ≥99%
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Sigma-Aldrich
塩化ナトリウム 溶液, 5 M in H2O, BioReagent, for molecular biology, suitable for cell culture
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Sigma-Aldrich
エチレングリコール-ビス(2-アミノエチルエーテル)-N,N,N′,N′-四酢酸, for molecular biology, ≥97.0%
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Sigma-Aldrich
エチレンジアミン四酢酸 溶液, 0.02% in DPBS (0.5 mM), sterile-filtered, BioReagent, suitable for cell culture
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Sigma-Aldrich
スクロース, ≥99.5% (GC), BioReagent, suitable for cell culture, suitable for insect cell culture
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Sigma-Aldrich
塩化ナトリウム, JIS special grade, ≥99.5%
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Sigma-Aldrich
エチレンジアミン四酢酸, anhydrous, crystalline, BioReagent, suitable for cell culture
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Sigma-Aldrich
エチレンジアミン四酢酸, 99.995% trace metals basis
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Sigma-Aldrich
塩化ナトリウム 溶液, BioUltra, for molecular biology, ~5 M in H2O
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Sigma-Aldrich
塩化ナトリウム, 99.999% trace metals basis
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Sigma-Aldrich
塩化ナトリウム, BioUltra, for molecular biology, ≥99.5% (AT)
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Sigma-Aldrich
D-マンニトール, ≥98% (GC), suitable for plant cell culture
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Sigma-Aldrich
フッ化ナトリウム, 99.99% trace metals basis
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Sigma-Aldrich
スクロース, Grade I, ≥99% (GC), suitable for plant cell culture
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Sigma-Aldrich
エチレンジアミン四酢酸, ACS reagent, 99.4-100.6%, powder
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Sigma-Aldrich
塩化ナトリウム, SAJ first grade, ≥99.0%
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Sigma-Aldrich
D-マンニトール, ≥98% (GC)
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Sigma-Aldrich
塩化ナトリウム, BioXtra, ≥99.5% (AT)
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Sigma-Aldrich
D-マンニトール, BioUltra, ≥99.0% (sum of enantiomers, HPLC)
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Sigma-Aldrich
3-[(3-コールアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホナート 水和物, 98%
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Sigma-Aldrich
フッ化ナトリウム溶液
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