Koleszterin bioszintézis

A szervezet koleszterinszintje két forrásból származik, a táplálékkal történő bevitelből és a bioszintézisből. Az egészséges felnőttek által felhasznált koleszterin nagy része a májban szintetizálódik, amely a teljes napi koleszterinszükséglet ~70%-át (~1 gramm) állítja elő. A fennmaradó 30% a táplálékkal történő bevitelből származik.

A koleszterin bioszintézise általában a májsejtek endoplazmatikus retikulumában zajlik, és acetil-CoA-val kezdődik, amely főként a mitokondriumokban zajló oxidációs reakcióból származik. Az acetil-CoA azonban származhat az etanol citoplazmatikus oxidációjából is az acetil-CoA-szintetáz által. Az acetil-CoA-t és az acetoacetil-CoA-t a HMG-CoA-szintáz alakítja át 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA-vá (HMG-CoA).

1. ábra. IUBMB-Nicholson anyagcsere-útvonalak táblázata.

AHMG-CoA-t ezután a HMG-CoA reduktáz (HMGR) alakítja át mevalonáttá. Ez a reakció a NADPH segítségével fejeződik be, amelyet a koleszterinszintézis során minden redukciós reakcióban kofaktorként használnak. A mevalonát egy sor foszforiláción és dekarboxiláción megy keresztül, és izoprenoidot, izopentenil-pirofoszfátot (IPP) kap. A szkvalén-szintáz által katalizált kondenzációs reakciók sorozata következik be, ami a szkvalén előállításához vezet. A szkvalénből a lanoszterin, az első szterol keletkezik. A lanoszterol koleszterinné történő átalakítása 19 további reakciólépést igényel.

A HMG-CoA-nak a HMG-CoA-reduktáz által mevalonáttá történő átalakítása a koleszterin bioszintézis sebességkorlátozó lépése, amely szigorú szabályozási kontroll alatt áll (1. ábra). A HMGR a szérumkoleszterinszint csökkentésében hatékony vegyületek célpontja. A humán HMG-CoA reduktáz egyetlen, 888 aminosavból álló polipeptidláncból áll. Az amino-terminális maradékok membránhoz kötöttek és az endoplazmatikus retikulum membránjában találhatók, míg a fehérje katalitikus helye a citoplazmatikus, oldható karboxi-terminális részében található. A fehérje két részét egy linker régió köti össze.

1. ábra. HMG-CoA reduktáz.

3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reduktáz humán

HMG-CoA reduktáz ; HMGR A hidroxi-3-metilglutaril-CoA reduktáz katalizálja a koleszterin bioszintézis elkötelezett lépését.

Egyetlen, 888 aminosavból álló polipeptidláncból áll. Az amino-terminális maradékok membránhoz kötöttek és az endoplazmatikus retikulum membránjában találhatók, míg a fehérje katalitikus helye a citoplazmatikus, oldható C-terminális részében található. A fehérje két részét egy linker régió köti össze.

A 250 μg fehérjét tartalmazó oldat 50 mM Tris pH 7,5-ben, 5 mM DTT-vel, 1:200 proteáz inhibitor koktéllal (katalógusszám: P8340) és 50% (w/v) glicerinnel.
≥90% (SDS-PAGE)
aktivitás: 2-8 egység/mg fehérje
Egy egység 37 °C-on percenként 1,0 μmol NADPH-t alakít át NADP+-vá 37 °C-on: -70 °C