BINOL és származékai

William Sommer, Daniel Weibel

A binol és származékai az aszimmetrikus szintézisben a ligandumok egyik legszélesebb körben használt osztálya; a reakciók széles skáláján alkalmazzák, többek között: Diels-Alder, karbonil-addíció és -redukció, Michael-addíció, valamint sok más. Míg a BINOL platformmal óriási sikereket értek el, más C₂-szimmetrikus diol ligandumok is jelentős figyelmet kaptak. Ezek közé tartoznak a Wulff és munkatársai által kifejlesztett boltozatos biaril ligandumok. Mind a boltozott 3,3'-bifenantrol (VAPOL), mind a boltozott 2,2'-binaftol (VANOL) kiváló ligandumnak bizonyult katalitikus aszimmetrikus Diels-Alder, imin-aldol és aziridinációs reakciókban (1. ábra)¹. Nemrégiben a VAPOL foszforsavszármazékáról kimutatták, hogy hatékony királis Brønsted-sav katalizátorként. Az itt bemutatott példák közül sok esetben a boltozatos biarilok mind nagyobb hozamot, mind nagyobb indukciót adnak, mint ugyanezek a reakciók BINOL ligandummal.

1. ábra.

Aszimmetrikus Diels-Alder reakció

Nagyon korán kimutatták, hogy egy Et₂AlCl és VAPOL-ból előállított katalizátor hatékony katalizátora az aszimmetrikus Diels-Alder reakciónak². Amint azt a 1. séma mutatja, az akrolein cikloaddíciója ciklopentadiénnel a VAPOL-ból származó katalizátor jelenlétében magas konverziót és kiváló sztereoszelektivitást adott az exo-izomerhez nagyon nagy optikai tisztaságban. A BINOL-ból származó katalizátorral végzett analóg reakciók nagy hozammal, de nagyon alacsony enantiomerfelesleggel (13-41%) adták a cikloadduktot.

1. séma.

Aszimmetrikus aziridinációs reakció

Az aziridinek fontos építőkövei a szerves szintézisnek, mert kényelmes hozzáférést biztosítanak aminokhoz, aminoalkoholokhoz, diaminokhoz és más hasznos nitrogéntartalmú molekulákhoz. A királis aziridin előállításának legtöbb kortárs módszere a királis medencére támaszkodik. A közelmúltban a Wulff-csoport egy robusztus katalitikus aszimmetrikus aziridinálási reakciót fejlesztett ki, amely nagy hozamú és szelektivitású optikailag aktív aziridineket biztosít. A reakció a kereskedelmi forgalomban kapható etil-diazoacetát (EDA) benzhidril-iminekhez történő adalékolásán alapul, boltozatos arilligandumokból és B(OPh)₃ból előállított arilborát katalizátorok jelenlétében.³Az aziridinálási reakció kiváló szelektivitást mutat a cisz izomerre, és nagy enantiomerfeleslegeket kapunk. Az így kapott benzyhidrilvédett aziridinek különböző reakcióknak vethetők alá, többek között: védőtlenítés, reduktív gyűrűnyitás vagy alkilezési reakciók (Séma 2, 1. táblázat). A leukointegrin LFA-1 antagonista BIRT-377 aszimmetrikus szintézisénél az aziridinálási/alkilezési módszert alkalmaztuk, hogy a hidantoin célpontot kiváló összhozammal állítsuk elő.

2. séma.

1. táblázat

Entry	Ligand betöltése	X	Time (h)	Yield(%)	cis:trans	ee (%)
1	(S)-BINOL,10mol%	H	3	61	17:01	20
2	(S)-VANOL,10mol%	H	0.5	85	>50:1	96
3	(S)-VAPOL,2 mol%	H	48	77	>50:1	95
4	(S)-VAPOL, 1mol%	4-Br	20	87	50:1	94 (>99% ee recryst)

Az antibakteriális szer (-)-klóramfenikol rendkívül gyors szintézise az aszimmetrikus aziridinálási reakciót alkalmazta, amelyet az aziridin nukleofil gyűrűnyitása követett diklórecetsavval, majd az azt követő acilcsoport-migrációval (3. séma, 2. táblázat). Mind a VANOL, mind a VAPOL nagyobb hozamot és sztereoszelektivitást adott, mint a BINOL-ból származó katalizátor.

3. séma.

2. táblázat ^* A termék a feltüntetett aziridin enantiomerje.

Bevitel	Ligand	Idő (h)	Kihozatal (%)	cis:trans	ee (%)
1	(R)-BINOL	26	72	19:1		22
2		(S)-VANOL	26	77	>50:1	91*
3	(R)-VAPOL	21	80	30:1	96(99% ee reayst)

Aszimmetrikus aldol reakció

Az aszimmetrikus imin-aldol-reakciókat is katalizálják boltozatos biaril-származékú katalizátorok, ami fontos módszert biztosít a királis β-aminoészterek szintéziséhez. Szilil-ketén-acetálok adalékolása aril-iminekhez Zr-VANOL vagy Zr-VAPOL katalizátor jelenlétében nagy aszimmetrikus indukcióval és kiváló hozammal megy végbe (4. séma, 3. táblázat). Jelentős, hogy mindkét katalizátor lényegesen nagyobb indukciót mutat az analóg BINOL-ból származó katalizátor⁴hoz képest.

4. séma.

3. táblázat

Bevitel	Ligand	Feltöltés (mol %)	Olvadék	Temp('C)	Idő(h)	Kihozatal(%)	ee(%)
1	(R)-BINOL	20	CH	25	4	100		28
2	(S)-VAPOL	20	Toluol	25	15	94	89
3	(S)-VAPOL	2	Toluol	Toluol	40	6	100	86

Királis Brønsted-sav

Antilla és munkatársai kimutatták, hogy a VAPOL hidrogén-foszfát hasznos királis Brønsted-sav katalizátor a szulfonamidok Boc-aktivált aril-iminekhez (Séma 5)⁵ történő addíciójában. Az így kapott N,N-aminális termékeket nagy hozammal, lenyűgöző enantiopreinséggel állítottuk elő. Az azonos reakció BINOL-ból származó Brønsted-sav katalizátorral kiváló hozamot (95%), de siralmas mértékű aszimmetrikus indukciót (<5% ee) kaptunk. Az imin amidálási reakcióban számos szulfonamid és aril-imin aktív, és az így kapott védett aminálok polcstabil vegyületek.

5. séma.

Hivatkozások

1. Bao J, Wulff WD, Dominy JB, Fumo MJ, Grant EB, Rob AC, Whitcomb MC, Yeung S, Ostrander RL, Rheingold AL. 1996. Synthesis, Resolution, and Determination of Absolute Configuration of a Vaulted 2,2?-Binaphthol and a Vaulted 3,3?-Biphenanthrol (VAPOL). J. Am. Chem. Soc.. 118(14):3392-3405. https://doi.org/10.1021/ja952018t

2. (a) Bao J, Wulff WD, Rheingold AL. 1993. Vaulted biaryls as chiral ligands for asymmetric catalytic Diels-Alder reactions. J. Am. Chem. Soc.. 115(9):3814-3815. https://doi.org/10.1021/ja00062a073

2. (b) J B, W. D W. 1995. Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 4518. Tetrahedron Lett. .36, 3321.

2. (c) D. P. et al H. 1997. J. Am. Chem. Soc. 119, 10551.

3. (a) J. C A, W. D W. 1991. J. Am. Chem. Soc. .121, 5099.

3. (b) J. C A, W. D W. 2000. Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 4518.

3. (c) A. P. et al. P. 2005. Org. Lett. 2005, 7, 2201.. Org. Lett 7, 2201.

4. S. et al. X. 2001. Angew. Chem., Int. Ed. .40, 2271. https://doi.org/10.1002/1521-3757(20010618)113:12<2331::AID-ANGE2331>3.0.CO;2-P

5. Rowland GB, Zhang H, Rowland EB, Chennamadhavuni S, Wang Y, Antilla JC. 2005. Brønsted Acid-Catalyzed Imine Amidation. J. Am. Chem. Soc.. 127(45):15696-15697. https://doi.org/10.1021/ja0533085