Czynniki wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF)

Jennifer Fries

BioFiles 2009, 4.5, 26

Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) to rodzina blisko spokrewnionych czynników wzrostu o zachowanym wzorze ośmiu reszt cysteinowych i wspólnych receptorach VEGF. Pierwotnie znany po prostu jako VEGF, waskulotropina (VAS) lub czynnik przepuszczalności naczyń (VPF), czynnik ten jest obecnie czasami nazywany VEGF-A. Do tej pory zidentyfikowano czterech dodatkowych członków rodziny (łożyskowy czynnik wzrostu, PlGF; VEGF-B; VEGF-C; i VEGF-D).

VEGF-A (VEGF) jest silnym czynnikiem wzrostu dla komórek śródbłonka naczyń krwionośnych, wykazującym plejotropowe odpowiedzi, które ułatwiają migrację komórek, proliferację, tworzenie rurek i przeżycie. Jest to również jeden z najsilniejszych czynników przepuszczalności, więc VEGF-A jest wspólnym ogniwem zapalenia, przepuszczalności i angiogenezy. Wzorce ekspresji mRNA VEGF-A są ściśle związane z proliferacją naczyń krwionośnych podczas rozwoju zarodka i gojenia się ran lub w jajniku. Lokalna hipoksja jest silnym induktorem ekspresji VEGF-A z sąsiednich komórek, ale nie jest on syntetyzowany w komórkach śródbłonka, co wskazuje na parakrynną regulację tworzenia naczyń krwionośnych. W rozwijającym się zarodku mRNA VEGF-A jest wyrażane przez komórki w tkankach poddawanych kapilarizacji. W większości dorosłych tkanek poziom ekspresji VEGF-A jest niski, z wyjątkiem nerek (podocyty torebki Bowmana). Ekspresja VEGF-A może być indukowana w makrofagach, limfocytach T, astrocytach, osteoblastach, komórkach mięśni gładkich, fibroblastach, komórkach śródbłonka, kardiomiocytach, komórkach mięśni szkieletowych i keratynocytach. Ulega również ekspresji w różnych ludzkich nowotworach. Ze względu na alternatywny splicing pojedynczego genu, VEGF-A może występować w czterech izoformach, oznaczonych według oczekiwanej końcowej długości aminokwasów (VEGF121, VEGF165, VEGF189 i VEGF206). Izoformy te wykazują podobną aktywność biologiczną, ale wiążą się z różnym powinowactwem do heparyny i powodują różne wzorce wydzielania. Najmniejsza izoforma (VEGF121) jest wydzielana i całkowicie dyfuzyjna, największa (VEGF206) jest prawie całkowicie związana z macierzą zewnątrzkomórkową, a pozostałe dwie wykazują pośrednie powinowactwo wiązania heparyny. VEGF-A wywiera swoje działanie poprzez dwa receptory (VEGFR-1 i VEGFR-2).

PlGF ulega ekspresji w łożysku i nieco mniej w sercu, płucach i tarczycy. Ekspresja PlGF w łożysku może działać autokrynnie na trofoblasty, które wyrażają zarówno PlGF, jak i jego receptor (VEGFR-1). Ponieważ komórki te wytwarzają również VEGF-A, wykryto również naturalne heterodimery (PlGF/VEGF-A). Zidentyfikowano dwie alternatywnie splicowane izoformy PlGF. Niedotlenienie nie indukuje syntezy PlGF, ale tworzenie heterodimerów może być zaburzone z powodu kontroli niedotlenienia nad ekspresją VEGF-A. VEGF-B jest w dużej mierze związany z komórkami i ulega ekspresji głównie w sercu, mięśniach szkieletowych, mózgu i nerkach. Często ulega koekspresji z VEGF-A i wykryto heterodimery A/B. Ekspresja VEGF-B nie jest regulowana przez niedotlenienie. Długi okres półtrwania jego mRNA (8 godzin) sugeruje raczej przewlekłą niż ostrą regulację. VEGF-B wywiera swoje działanie poprzez jeden receptor (VEGFR-1).VEGF-C, zwany także czynnikiem związanym z VEGF (VRP) lub VEGF-2, u dorosłych ulega ekspresji głównie w sercu, łożysku, płucach, nerkach, mięśniach, jajniku i jelicie cienkim. Podczas rozwoju zarodka ulega ekspresji w mezenchymie głowowej, okolicy ogona i alantois oraz wzdłuż somitów. VEGF-C może odgrywać rolę w rozwoju układu naczyń żylnych i limfatycznych. VEGF-C wywiera swoje działanie poprzez dwa receptory (VEGFR-2 i VEGFR-3). VEGF-D, zwany także czynnikiem wzrostu indukowanym przez c-fos (FIGF), jest homologiem VEGF indukowanym przez c-fos. Ulega ekspresji w dorosłych płucach, sercu i jelicie cienkim oraz w płucach płodu. Wykazuje łagodne działanie mitogenne na komórki śródbłonka. VEGF-D i VEGF-C mają 23% homologii sekwencji aminokwasów. VEGF-D wywiera swoje działanie poprzez dwa receptory (VEGFR-2 i VEGFR-3).

Referencje

1. Ferrara N, Park J, Nicola N. 1994. Vascular endothelial growth factor (VEGF), in Guidebook to Cytokines and Their Receptors. New York: Oxford Press.

2. Achen MG, Jeltsch M, Kukk E, Makinen T, Vitali A, Wilks AF, Alitalo K, Stacker SA. 1998. Vascular endothelial growth factor D (VEGF-D) is a ligand for the tyrosine kinases VEGF receptor 2 (Flk1) and VEGF receptor 3 (Flt4). Proceedings of the National Academy of Sciences. 95(2):548-553. https://doi.org/10.1073/pnas.95.2.548

3. Carmeliet P, Collen D. 1999. Role of Vascular Endothelial Growth Factor and Vascular Endothelial Growth Factor Receptors in Vascular Development.133-158. https://doi.org/10.1007/978-3-642-59953-8_7

4. NEUFELD G, COHEN T, GENGRINOVITCH S, POLTORAK Z. 1999. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors. FASEB j.. 13(1):9-22. https://doi.org/10.1096/fasebj.13.1.9