Muszkarin acetilkolin receptorok

A muszkarin acetilkolin-receptorok a G-proteinhez kapcsolt receptorok (GPCR) szupercsaládjának tagjai. Viszonylag nagy számban fordulnak elő, és az acetilkolin sokféle hatását közvetítik a központi idegrendszerben, valamint a paraszimpatikus idegrendszer által idegzett nem ideges szövetekben. Öt gén (m1-m5) olyan muszkarin receptor fehérjéket kódol, amelyek a hét transzmembrán doménből álló, rodopszinszerű szerkezeti motívumot tartalmaznak. Erős szekvencia-homológiát mutatnak egymással és a rokon GPCR-ekkel a transzmembránon átívelő doméneken belül, de mindegyik receptornak egyedi aminosav-szekvenciái is vannak, amelyek az amino-végen (extracellulárisan) és a harmadik intracelluláris hurokban (I3) helyezkednek el. Más biogén aminreceptorokhoz hasonlóan ezeknek a receptoroknak a hatáskapcsolási specifitás nagy része az intracelluláris doménekben, különösen az I3 hurokban rejlik.

Az öt muszkarinreceptor altípust M₁-M₅ néven emlegetjük. A páratlan számú receptorok (M₁, M₃, M₅) a G_q/11-on keresztül hatékonyan kapcsolódnak a foszfolipáz C aktiválásához, ami a foszfatidil-inozitol turnover választ indítja el. Ez az inozitol-triszfoszfát által közvetített kalcium felszabadulásához vezet az endoplazmatikus retikulumból és a protein-kináz C diaszilglicerin által közvetített aktiválásához. Ennek következtében a foszfatidil-inozitol turnover stimulációját követően sejttípustól függően más sejtszintű effektorok is aktiválódhatnak. Simaizomzatban a foszfatidil-inozitol turnover válasz aktiválása a muszkarin receptor (M₃) által a sejtek kalciumszintjének emelkedéséhez és összehúzódáshoz vezet. A mirigyszövetben az M₃ receptor által közvetített foszfatidil-inozitol turnover hormonszekrécióhoz vezet. Az agyban a posztszinaptikus M₁ vagy M₃ receptorok aktiválása gyakran közvetíti a "lassú" neuronális ingerlékenységet. Ennek egyik mechanizmusa a kalcium által szabályozott káliumcsatornák gátlásában rejlik, és ez a neuronális akciós potenciál utóhiperpolarizációs fázisának gátlásához vezet. Maguknak a posztszinaptikus muszkarinreceptoroknak a stimulálása közvetlenül nem vezethet akciós potenciálokhoz, de általában ezeknek a muszkarinreceptoroknak az aktiválása fokozza a neuron gerjesztő bemenetre adott válaszát (ezt néha "neuromodulációnak" nevezik). A kortikális és hippokampális muszkarin-receptorok a bazális előagyból származó kolinerg bemenetet továbbítják, olyan áramkörökben, amelyekről úgy vélik, hogy fontosak a megismerés figyelmi aspektusaiban. Ezekben az agyterületekben az uralkodó receptor altípusok az M₁, M₃ és M₄. A striatumban szintén a muszkarin receptor altípusok keveréke expresszálódik, de az M₄ altípus dominál. Az M₂ altípus a telencephalonban alacsony szinten expresszálódik, leginkább a bazális előagyban, és viszonylag magasabb szinten az agytörzsben. Az M₅ altípus az agyban nagyon alacsony szinten, korlátozott eloszlásban fejeződik ki.

A páros számú muszkarinikus receptorok (M₂, M₄) a G_i G-fehérje osztály aktiválásán keresztül gátolják az adenil-cikláz aktivitást. Az M₂ és M₄ muszkarinreceptorok G fehérjéhez kapcsolt káliumcsatornákat is aktiválnak, ami a gerjeszthető sejtek plazmamembránjának hiperkolarizációjához vezet. Az idegszövetben az M₂ és az M₄ receptorok a jelek szerint gyakran gátolják a neuronok tüzelését, és ezen altípusok egyike vagy mindkettő megtalálható az axonvégződéseken, ahol gátolják a neurotranszmitter felszabadulását (autoreceptorok vagy heteroreceptorok). Az M₂ muszkarin receptor gátolja az adenil-ciklázt a simaizomban, és ennek következtében ellentétes az adrenerg innerváció hatásaival. A szívszövetben az M₂ muszkarinreceptorok aktiválják a G-fehérje-csatolt káliumcsatornákat az izom hiperpolarizálása érdekében, hozzájárulva a szívfrekvencia lassulásához.

A jól ismert foszfatidil-inozitol és ciklikus AMP effektorrendszerekhez való kapcsolódásuk mellett egyre világosabbá válik, hogy a muszkarinreceptorok olyan jelátviteli utakhoz is kapcsolódnak, vagy keresztezik azokat, amelyek szerin/treonin protein kinázok szekvenciális aktiválásával járnak, amelyekből a génexpresszió modulációja következhet. A muskarinreceptorok például aktiválhatnak bizonyos MAP-kináz útvonalakat. A foszfokináz útvonalak egyes komponensei, amelyeket a muszkarin receptorok in vivo elképzelhetően modulálhatnak, potenciálisan fokozhatják a sejtek túlélését bizonyos védelmi rendszerek felszabályozása és/vagy az apoptózis blokkolása, vagy a tanulás és a memória modulálása révén.

A muszkarinreceptorok biológiájának legújabb fejleményei közé tartoznak az alloszterizmus tanulmányozásában elért eredmények, beleértve az M₁ receptoron az AC-42 új agonista kötődésének helyét meghatározó molekuláris munkát. A közelmúlt további érdekes felfedezései közé tartoznak azok az eredmények, amelyek szerint a muszkarinreceptorok szabályozzák a neurális őssejtek/progenitorsejtek proliferációját és bizonyos neurotranszmitter-felvételi folyamatokat (pl. GABA- és noradrenalin-transzporterek). Egy másik, nemrégiben készült tanulmány lehetséges kapcsolatot mutat ki bizonyos M₂ receptor génpolimorfizmusok és az alkoholfüggőség és a depresszió között. Úgy tűnik tehát, hogy a muskarin agonisták terápiás potenciálja túlmutat a neurodegeneratív rendellenességek csökkent acetilkolinszintjének "pótlásán". A muszkarinreceptor-antagonistákat továbbra is széles körben alkalmazzák a kolinerg hiperaktivitás különböző tüneteinek enyhítésére.

A jelenleg elfogadott név	M1	M2
Molekuláris biológiai osztályozás	m1	m2
Szerkezeti információk	460 aa (humán)	466 aa (humán)
Alttípus szelektív agonistáka	McN-A-343 (C7041) (ganglion) Pilokarpin (P6503) (relatív M<)sub>3 és M5) L-689,660 Xanomelin (X2754) Xanomelin (X2754) CDD-0097 AC-42	Betánchol (C5259) (az M4)
Alttípus-szelektív antagonistáka	Pirenzepin (P7412) Telenzepin (T122)	Methoctramin (M105) AF-DX 116 (SML0435) AF-DX 384 (SML0620) Gallamin (alloszterikus) (G8134) Himbacin Tripitramin
Receptor-szelektív agonisták	Betánchol ((C5259) Metoklopramid (M0763) Muskarin (M6532) Pilokarpin (P6503) Oxotremorin M (O100)	Betánchol (C5259) Metoklopramid (M0763) Muszkarin (M6532) Pilokarpin (P6503) Oxotremorin M (O100)
Receptor-szelektív antagonisták	Scopolamin (S1875) QNB, (±)- (C002) QNB, R(-)- (C003) Atropin (A0257)	Scopolamin (S1875) QNB, (±)- (C002) QNB, R(-)- (C003) Atropin (A0257)
Szignáltranszdukciós mechanizmusok	Gq/11 (növeli az IP3/DAG) NO	Gi (cAMP moduláció) K+ (G)
Választott radioligandok	[3H]-Pirenzepin [3H]-Telenzepin [<3H]-Telenzepin [3H]-QNB	[3H]-AF-DX 384 [3H]-QNB
Szöveti expresszió	Agy	Szív, simaizom
Fiziológiai funkció	Neuromoduláció	Bradikardia, összehúzódás
Kórképi relevancia	Alzheimer-kór	Szívbetegség, gyógyszer mellékhatások

A jelenleg elfogadott név	M3	M4	M5<
Molekuláris biológia osztályozás	m3	m4	m5
Szerkezeti információk	590 aa (ember)	479 aa (humán)	532 aa (humán)
Alttípus szelektív agonistáka	L-689,660	McN-A-343 (C7041) (M2-hez viszonyítva) Xanomeline (X2754)	Nincs ismert
Alttípus-szelektív antagonistáka	Hexahidro-szila-difenidol p-Fluorhexahidro-szila-difenidol (<	Tropicamid (T9778)) AF-DX 384 (SML0620)	Himbacin
Betánchol (C5259) Metoklopramid (C5259) Metoklopramid (M0763) Muszkarin (M6532) Pilokarpin (P6503) Oxotremorin M (O100)	Betánchol (C5259) Metoklopramid (M0763) Muskarin (M6532) Pilokarpin (P6503) Oxotremorin M (O100)	Betánchol (C5259) Metoklopramid (M0763) Muskarin (M6532) Pilokarpin (P6503) Oxotremorin M (O100)
Receptor-szelektív antagonisták	Scopolamin (S1875) QNB, (±)- (C002)/a>) QNB, R(-)- (C003) Atropin (A0257)	Scopolamin (S1875) QNB, (±)- (C002) QNB, R(-)- (C003) Atropin (A0257)	Scopolamin (S1875) QNB, (±)- (<C002) QNB, R(-)- (C003) Atropin (A0257)
Signáltranszdukciós mechanizmusok	Gq//11 (IP3/DAG növelése) NO	Gi (cAMP moduláció) K+ (G)		Gq/11 (IP3/DAG növelése) NO
Választott radioligandok	[3H]-AF-DX 384 [3H]-QNB	[3H]-AF-DX 384 [3H]-QNB	[3H]-QNB [30H]-NMS
Szöveti expresszió	Mirigyek	Agy
Szöveti expresszió	Agy
Fiziológiai funkció	Szekrétum	Autoreceptorok	Heteroreceptorok
Kórképi relevancia	A gyógyszerek mellékhatásai	Alzheimer-kór	Parkinson-kór

Lábjegyzetek

a) Abszolút szelektivitást eddig még nem sikerült elérni egyetlen muszkarin hatóanyaggal szemben sem. A felsorolt vegyületek viszonylag, de nem abszolút szelektívek. Potenciájuk/affinitásuk eltérései számos tényező, többek között a szöveti/faji különbségek, a receptor-sűrűség eltérései és a receptor/hatásérzékelő csatolási hatékonyságának különbségei miatt fordulhatnak elő. A vegyületek farmakológiai specifitására vonatkozó részletes információkért az olvasót az irodalomhoz irányítjuk.

A rövidítések

AC-42: 4-n-butil-1-[4-(2-metilfenil)-4-oxo-1-butil]-piperidin-hidrogén-klorid
AF-DX 116: 11-([2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperdinyl]acetyl)-5,11-dihydro-6-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one
AF-DX 384: 5,11-Dihydro-11-[2-[2-[(N,N-dipropylaminomethyl)piperidin-1-yl]ethylamino]-carbonyl]6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one
CDD-0097: 5-Propargyiloxikarbonyl-1,4,5,6-tetrahidropirimidin
4-DAMP: DAMP: 4-Difenilacetoxi-N-metilpiperidin-metiodid
L-689,660: 4-Difenilacetoxi-N-metilpiperidin-metiodid L-689,660: McN-A-343: 1-Azabiciklo[2,2,2,2]oktán,3-(6-klórpirazinil)maleát
McN-A-343: Karbamoyloxi)-2-butinil-trimetil-ammónium-klorid
NMS: 4-(N-[3-klórfenil]karbamoyloxi)-2-butinil-trimetil-ammónium-klorid
NMS: N-Methylscopolamine
QNB: Kinuklidinil-a-hidroxidifenil-acetát; kinuklidinil-benzilát

Hivatkozások

1. Girdlestone D. 2000. The IUPHAR compendium of receptor characterization and classification. 2. London: IUPHAR Media.

2. Birdsall NJ, Farries T, Gharagozloo P, Kobayashi S, Kuonen D, Lazareno S, Popham A, Sugimoto M. 1997. Selective allosteric enhancement of the binding and actions of acetylcholine at muscarinic receptor subtypes. Life Sciences. 60(13-14):1047-1052. https://doi.org/10.1016/s0024-3205(97)00046-5

3. O. Borroto-Escuela D, F. Agnati L, Fuxe K, Ciruela F. 2012. Muscarinic Acetylcholine Receptor-Interacting Proteins (mAChRIPs): Targeting the Receptorsome. CDT. 13(1):53-71. https://doi.org/10.2174/138945012798868506

4. Eglen RM, Watson N. 1996. Selective Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists. 78(2):59-68. https://doi.org/10.1111/j.1600-0773.1996.tb00181.x

5. Fisher A. 2012. Cholinergic modulation of amyloid precursor protein processing with emphasis on M1 muscarinic receptor: perspectives and challenges in treatment of Alzheimer?s disease. 12022-33. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2011.07507.x

6. Guo J, Chiappinelli V. 2001. Distinct muscarinic receptors enhance spontaneous GABA release and inhibit electrically evoked GABAergic synaptic transmission in the chick lateral spiriform nucleus. Neuroscience. 104(4):1057-1066. https://doi.org/10.1016/s0306-4522(01)00152-x

7. Hosey MM, DebBurman SK, Pals-Rylaarsdam R, Richardson RM, Benovic JL. 1996. Chapter 15 The role of G-protein coupled receptor kinases in the regulation of muscarinic cholinergic receptors.169-179. https://doi.org/10.1016/s0079-6123(08)62099-3

8. Hughes AD, McNamara A, Steinfeld T. 2012. Multivalent Dual Pharmacology Muscarinic Antagonist and ?2 Agonist (MABA) Molecules for the Treatment of COPD.71-95. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-396493-9.00003-0

9. Levey AI. 1996. Muscarinic acetylcholine receptor expression in memory circuits: Implications for treatment of Alzheimer disease. Proceedings of the National Academy of Sciences. 93(24):13541-13546. https://doi.org/10.1073/pnas.93.24.13541

10. Ma W, Li B, Zhang L, Pant H. 2004. Signaling cascades implicated in muscarinic regulation of proliferation of neural stem and progenitor cells. Drug News Perspect. 17(4):258. https://doi.org/10.1358/dnp.2004.17.4.829053

11. Murga C, Laguinge L, Wetzker R, Cuadrado A, Gutkind JS. 1998. Activation of Akt/Protein Kinase B by G Protein-coupled Receptors. J. Biol. Chem.. 273(30):19080-19085. https://doi.org/10.1074/jbc.273.30.19080

12. Rosenblum K, Futter M, Jones M, Hulme EC, Bliss TVP. 2000. ERKI/II Regulation by the Muscarinic Acetylcholine Receptors in Neurons. J. Neurosci.. 20(3):977-985. https://doi.org/10.1523/jneurosci.20-03-00977.2000

13. Ruiz de Azua I, Gautam D, Jain S, Guettier J, Wess J. 2012. Critical metabolic roles of ?-cell M3 muscarinic acetylcholine receptors. Life Sciences. 91(21-22):986-991. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2012.04.010

14. Spalding TA, Trotter C, Skjærbæk N, Messier TL, Currier EA, Burstein ES, Li D, Hacksell U, Brann MR. 2002. Discovery of an Ectopic Activation Site on the M1Muscarinic Receptor. Mol Pharmacol. 61(6):1297-1302. https://doi.org/10.1124/mol.61.6.1297

15. Wang JC. Evidence of common and specific genetic effects: association of the muscarinic acetylcholine receptor M2 (CHRM2) gene with alcohol dependence and major depressive syndrome. Human Molecular Genetics. 13(17):1903-1911. https://doi.org/10.1093/hmg/ddh194

16. Wess J. 1996. Molecular Biology of Muscarinic Acetylcholine Receptors. Crit Rev Neurobiol. 10(1):69-99. https://doi.org/10.1615/critrevneurobiol.v10.i1.40

17. Yamada S, Ito Y, Tsukada H. 2011. ?1-Adrenoceptors and muscarinic receptors in voiding function - binding characteristics of therapeutic agents in relation to the pharmacokinetics. 72(2):205-217. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2011.03922.x