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Merck

Targeting SRPK1 to control VEGF-mediated tumour angiogenesis in metastatic melanoma.

British journal of cancer (2014-07-11)
M V Gammons, R Lucas, R Dean, S E Coupland, S Oltean, D O Bates
RESUMO

Current therapies for metastatic melanoma are targeted either at cancer mutations driving growth (e.g., vemurafenib) or immune-based therapies (e.g., ipilimumab). Tumour progression also requires angiogenesis, which is regulated by VEGF-A, itself alternatively spliced to form two families of isoforms, pro- and anti-angiogenic. Metastatic melanoma is associated with a splicing switch to pro-angiogenic VEGF-A, previously shown to be regulated by SRSF1 phosphorylation by SRPK1. Here, we show a novel approach to preventing angiogenesis-targeting splicing factor kinases that are highly expressed in melanomas. We used RT-PCR, western blotting and immunohistochemistry to investigate SRPK1, SRSF1 and VEGF expression in tumour cells, and in vivo xenograft assays to investigate SRPK1 knockdown and inhibition in vivo. In both uveal and cutaneous melanoma cell lines, SRPK1 was highly expressed, and inhibition of SRPK1 by knockdown or with pharmacological inhibitors reduced pro-angiogenic VEGF expression maintaining the production of anti-angiogenic VEGF isoforms. Both pharmacological SRPK1 inhibitors and SRPK1 knockdown reduced growth of human melanomas in vivo, but neither affected cell proliferation in vitro. These results suggest that selective blocking of pro-angiogenic isoforms by inhibiting splice-site selection with SRPK1 inhibitors reduces melanoma growth. SRPK1 inhibitors may be used as therapeutic agents.

MATERIAIS
Número do produto
Marca
Descrição do produto

Sigma-Aldrich
Nicotinamide, BioReagent, suitable for cell culture, suitable for insect cell culture
Preço e disponibilidade não estão disponíveis no momento.
Sigma-Aldrich
Ethidium bromide solution, BioReagent, for molecular biology, 10 mg/mL in H2O
Preço e disponibilidade não estão disponíveis no momento.
Sigma-Aldrich
Nicotinamide, ≥99.5% (HPLC)
Preço e disponibilidade não estão disponíveis no momento.
Sigma-Aldrich
Ethidium bromide solution, BioReagent, for molecular biology, 500 μg/mL in H2O
Preço e disponibilidade não estão disponíveis no momento.
Sigma-Aldrich
Nicotinamide, ≥98% (HPLC), powder
Preço e disponibilidade não estão disponíveis no momento.
Sigma-Aldrich
Ethidium bromide, BioReagent, for molecular biology, powder
Preço e disponibilidade não estão disponíveis no momento.
Sigma-Aldrich
Isonicotinamide, ReagentPlus®, 99%
Preço e disponibilidade não estão disponíveis no momento.
Sigma-Aldrich
Ethidium bromide solution, for fluorescence, ~1% in H2O
Preço e disponibilidade não estão disponíveis no momento.
Supelco
Nicotinamide (Vitamin B3) solution, 1.0 mg/mL in methanol, ampule of 1 mL, certified reference material, Cerilliant®
Preço e disponibilidade não estão disponíveis no momento.
Sigma-Aldrich
Ethidium bromide, ~95% (HPLC)
Preço e disponibilidade não estão disponíveis no momento.
Supelco
Niacinamide, Pharmaceutical Secondary Standard; Certified Reference Material
Preço e disponibilidade não estão disponíveis no momento.
Sigma-Aldrich
Niacinamide, meets USP testing specifications
Preço e disponibilidade não estão disponíveis no momento.
Sigma-Aldrich
Nicotinamide, ≥98.5% (HPLC)
Preço e disponibilidade não estão disponíveis no momento.
Sigma-Aldrich
SRPIN340, ≥98% (HPLC)
Preço e disponibilidade não estão disponíveis no momento.
Nicotinamide, European Pharmacopoeia (EP) Reference Standard
Preço e disponibilidade não estão disponíveis no momento.
Sigma-Aldrich
MISSION® esiRNA, targeting mouse Srpk1
Preço e disponibilidade não estão disponíveis no momento.
Sigma-Aldrich
MISSION® esiRNA, targeting human SRPK1
Preço e disponibilidade não estão disponíveis no momento.