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  • Targeting vascular endothelial growth factor receptor 2 and protein kinase D1 related pathways by a multiple kinase inhibitor in angiogenesis and inflammation related processes in vitro.

Targeting vascular endothelial growth factor receptor 2 and protein kinase D1 related pathways by a multiple kinase inhibitor in angiogenesis and inflammation related processes in vitro.

PloS one (2015-04-16)
Attila Varga, Pál Gyulavári, Zoltán Greff, Krisztina Futosi, Tamás Németh, Laura Simon-Szabó, Krisztina Kerekes, Csaba Szántai-Kis, Diána Brauswetter, Márton Kokas, Gábor Borbély, Anna Erdei, Attila Mócsai, György Kéri, Tibor Vántus
要旨

Emerging evidence suggests that the vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2) and protein kinase D1 (PKD1) signaling axis plays a critical role in normal and pathological angiogenesis and inflammation related processes. Despite all efforts, the currently available therapeutic interventions are limited. Prior studies have also proved that a multiple target inhibitor can be more efficient compared to a single target one. Therefore, development of novel inflammatory pathway-specific inhibitors would be of great value. To test this possibility, we screened our molecular library using recombinant kinase assays and identified the previously described compound VCC251801 with strong inhibitory effect on both VEGFR2 and PKD1. We further analyzed the effect of VCC251801 in the endothelium-derived EA.hy926 cell line and in different inflammatory cell types. In EA.hy926 cells, VCC251801 potently inhibited the intracellular activation and signaling of VEGFR2 and PKD1 which inhibition eventually resulted in diminished cell proliferation. In this model, our compound was also an efficient inhibitor of in vitro angiogenesis by interfering with endothelial cell migration and tube formation processes. Our results from functional assays in inflammatory cellular models such as neutrophils and mast cells suggested an anti-inflammatory effect of VCC251801. The neutrophil study showed that VCC251801 specifically blocked the immobilized immune-complex and the adhesion dependent TNF-α -fibrinogen stimulated neutrophil activation. Furthermore, similar results were found in mast cell degranulation assay where VCC251801 caused significant reduction of mast cell response. In summary, we described a novel function of a multiple kinase inhibitor which strongly inhibits the VEGFR2-PKD1 signaling and might be a novel inhibitor of pathological inflammatory pathways.

材料
製品番号
ブランド
製品内容

Sigma-Aldrich
ドデシル硫酸ナトリウム, BioReagent, suitable for electrophoresis, for molecular biology, ≥98.5% (GC)
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
ホルボール 12-ミリスタート 13-アセタート, ≥99% (TLC), film or powder
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
フッ化ナトリウム, ACS reagent, ≥99%
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
ドデシル硫酸ナトリウム, ≥99.0% (GC), dust-free pellets
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
DL-ジチオトレイトール 溶液, BioUltra, for molecular biology, ~1 M in H2O
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Supelco
DL-ジチオトレイトール 溶液, 1 M in H2O
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
ドデシル硫酸ナトリウム 溶液, BioUltra, for molecular biology, 10% in H2O
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
ドデシル硫酸ナトリウム 溶液, BioUltra, for molecular biology, 20% in H2O
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
エチレンジアミン四酢酸 溶液, 0.02% in DPBS (0.5 mM), sterile-filtered, BioReagent, suitable for cell culture
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
ドデシル硫酸ナトリウム, BioUltra, for molecular biology, ≥99.0% (GC)
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
エチレンジアミン四酢酸, anhydrous, crystalline, BioReagent, suitable for cell culture
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
エチレンジアミン四酢酸, 99.995% trace metals basis
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
フッ化ナトリウム, ReagentPlus®, ≥99%
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Supelco
ドデシル硫酸ナトリウム, dust-free pellets, suitable for electrophoresis, for molecular biology, ≥99.0% (GC)
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
ホルボール 12-ミリスタート 13-アセタート, synthetic, ≥98.0% (TLC)
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
フッ化ナトリウム, 99.99% trace metals basis
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
ドデシル硫酸ナトリウム, ≥98.0% (GC)
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
ドデシル硫酸ナトリウム, ACS reagent, ≥99.0%
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
エチレンジアミン四酢酸, ACS reagent, 99.4-100.6%, powder
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
フッ化ナトリウム, anhydrous, powder, 99.99% trace metals basis
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
フッ化ナトリウム, puriss., meets analytical specification of Ph. Eur., BP, USP, 98.5-100.5% (calc. to the dried substance)
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
フッ化ナトリウム溶液
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
ドデシル硫酸ナトリウム, ReagentPlus®, ≥98.5% (GC)
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
フッ化ナトリウム, BioReagent, suitable for insect cell culture, ≥99%
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
ドデシル硫酸ナトリウム, tested according to NF, mixture of sodium alkyl sulfates consisting mainly of sodium dodecyl sulfate
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
エチレンジアミン四酢酸, anhydrous, BioUltra, ≥99% (titration)
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
エチレンジアミン四酢酸 二ナトリウム塩 溶液, BioUltra, for molecular biology, pH 8.0, ~0.5 M in H2O
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
フッ化ナトリウム, BioXtra, ≥99%
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
ドデシル硫酸ナトリウム, BioXtra, ≥99.0% (GC)
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量
Sigma-Aldrich
エチレンジアミン四酢酸, purified grade, ≥98.5%, powder
カタログ番号
容量
在庫状況
単価
数量