Nové hybridizované multidendrimerové platformy založené na supramolekulární montáži řízené systematickým CNDP inženýrstvím

Mayank Kumar Singh,¹ Donald Andrew Tomalia,^1,2,3 Abhay Singh Chauhan,^4*

The National Dendrimer & Nanotechnology Center, NanoSynthons LLC, Mount Pleasant, Michigan 48858, United States
² Department of Chemistry, University of Pennsylvania, Philadelphia, ennsylvania 19104, United States
³ Department of Physics, Virginia Commonwealth University, Richmond, Virginia 23287, United States
⁴ Department of Biopharmaceutical Sciences, Medical College of Wisconsin-School of Pharmacy, Milwaukee, Wisconsin 53226, United States

Material Matters™, 2022, 17.2 | Material Matters™ Publications

[email protected]

Úvod

V roce 1979 při práci ve výzkumné laboratoři společnosti Dow Chemical Company objevili D. A. Tomalia a spol. homologickou řadu trojrozměrných hyperrozvětvených makromolekul, které zdánlivě napodobovaly "větvení stromů". Tato čtvrtá nová třída polymerní architektury ohromila a zároveň synergicky ovlivnila svět polymerů, když o ní bylo poprvé referováno na Winter Gordon Conference (1983), následovalo několik recenzovaných publikací (1984-86),^1-4 a později patenty (U.S. Patent 4 507 466, Tomalia a Dewald, 1985). Syntéza těchto bezprecedentních hyperrozvětvených polymerů začala definovaným atomárním nebo molekulárním iniciátorovým jádrem. Zahrnovala divergentní, geometricky řízený růstový proces, který vytvářel kolem jádra koncentrické vrstvy kovalentně rozvětvených poly(amido)aminových (PAMAM) molekul, podobně jako vrstvy cibule (obrázek 1). Tyto soustředné vrstvy PAMAM připomínaly letokruhy, které se vyskytují u stromů (tj. "dendrochronologie"), a přiměly Tomalia, aby tyto nové polymerní architektury označil jako dendrimery. Tento nový termín byl odvozen z řeckého slova "dendri" pro rozvětvený a slova "mer", což znamená "část".

• Systematický rámec pro sjednocení a definování struktur dendrimerů
• Dendrimery pro cílení léčiv na specifická místa onemocnění
• Inženýrství CNDP na bázi dendrimerů pro nové vlastnosti
• .Dendrimerové nanosestavy (hybridní dendrimery)
• Dendrimerové nanočástice (i.e., albumin) hybridní nanomembrány

Obrázek 1.A Dendritické polymery jsou otevřené, kovalentní sestavy několika větví.

Obrázek 1.B Podtřídy dendritických polymerů (IVa-IVd).

Obrázek 1.C Matematické výrazy pro výpočet teoretického počtu povrchových skupin (Z), rozvětvených buněk (BC) a molekulových hmotností (M_Ws) pro dendrimery PAMAM v závislosti na generaci pro dendrimery rodiny PAMAM, kde: N_c, N_b = násobky jádra, násobky větvených buněk a G = generace. Přetištěno se svolením z odkazu 3, copyright 2004 Sigma-Aldrich; odkaz 5, 2005 Elsevier; a odkaz 6, 2012 Cambridge University Press.

Počet povrchových skupin: Z=N_cN_bG
Počet odbočných buněk: BC=N_c [N_bG-1 / N_b-1] = počet vytvořených kovalentních vazeb / generace
Molekulové hmotnosti: G = počet kovalentních vazeb vytvořených / generace: M_W=M_c + N_c [MRU (N_bG-1/N_b-1) +MtN_bG]-

Dendrimery jsou přesné, matematicky definované, kovalentní hyperrozvětvené makromolekulární nanostruktury. Jako takové se jejich vnitřky skládají z kvantifikovaného počtu kovalentně vázaných monomerů, zatímco na jejich povrchu se nachází přesný počet terminálních funkčních skupin v závislosti na příslušných vrstvách (tj. generacích), které obklopují jádro (obrázek 2). Historicky jsou tyto dendrimery PAMAM typu Tomalia považovány za první dendrimerovou skupinu, která byla syntetizována a stala se komerčně dostupnou s povrchovými skupinami, jak ukazuje obrázek 3.

Obrázek 2. Architektonické složky dendrimeru PAMAM. Přetištěno a upraveno se souhlasem společnosti NanoSynthons LLC.

Amino (AmA)
(kationtový dendrimer)

Karboxylát sodný (COONa)
(Aniontový dendrimer)

Tris(hydroxymethyaminomethan (TRIS))
(neutrální dendrimer)

Amidoethanol(AmE)
(neutrální dendrimer)

Karbomethoxypyrrolidon (CMePyrr)
(neutrální dendimer)

Obrázek 3. Složení dendrimerů PAMAM s různou funkčností povrchu. Přetištěno a upraveno se souhlasem společnosti NanoSynthons LLC.

V současné době lze dendrimery nalézt v mnoha komerčních aplikacích, včetně cílené léčby rakoviny (DEP^® docetaxel, Starpharma), antimikrobiální aktivity proti HIV a HSV (VivaGel^®, Starpharma), antivirový nosní sprej na ochranu proti SARS-CoV-2 (VIRALEZE^TM Starpharma), řízené podávání herbicidů (Priostar^TM dendrimery, Agrium/Nutrien agrochemicals) a měření srdečních markerů (i.e., Troponin, Stratus^® CS, Siemens) jsou jen některé komerční produkty na bázi dendrimerů, které je třeba zmínit. Úplnější seznam komerčních přípravků na bázi dendrimerů shrnují na jiném místě Chauhan et al.⁷  

Následuje přehled některých klíčových vnitřních vlastností dendrimerů, které lze systematicky upravovat tak, aby vznikla jedinečná vícedendrimerová nanozařízení, jež jasně odlišují dendritické systémy od všech ostatních struktur v nanorozměrech.

Systematický rámec pro sjednocení a definování struktur dendrimerů

Nanotechnologické hnutí založené na dendrimerech je multidisciplinární oblastí, v níž se pohybuje mnoho tradičních oborů, včetně chemie, fyziky, biologie, matematiky, medicíny, farmakologie, pokročilých materiálů, inženýrství, toxikologie a environmentálních věd. Mnohé z těchto důležitých dendrimerických struktur byly syntetizovány a optimalizovány pro konkrétní výkonnostní/aplikační cíl manipulací se šesti dobře definovanými vnitřními vlastnostmi označovanými jako "kritické parametry návrhu v nanorozměrech" (CNDP), které zahrnují: (1) architektura, (2) prvkové složení, (3) flexibilita/tuhost, (4) tvar, (5) velikost a (6) povrchová chemie.^8,9 Systematické řízení/konstruování těchto šesti CNDPs umožňuje vyvinout "kvantitativní vztahy mezi strukturou proti aktivitě" (QNSAR). Tyto jedinečné vztahy QNSAR založené na dendrimerech poskytují jednoduchou a účinnou strategii pro optimalizaci téměř neomezeného počtu žádoucích vlastností pro širokou škálu neuspokojených potřeb a aplikací. Konkrétně lze tímto přístupem CNDP na bázi dendrimerů potenciálně optimalizovat supramolekulární komplexy pro enkapsulaci léčiv/hostů nebo kovalentně konjugovaná aktivní léčiva, obvykle prostřednictvím štěpitelných linkerů, v součinnosti s receptorovými funkčními cílovými skupinami na multifunkčním povrchu dendrimerů. Tyto monodisperzní multifunkční dendrimerové konjugáty mohou být navrženy a konstruovány tak, aby specificky cílily na určená receptorová místa pro různá onemocnění, zejména rakovinu.⁹ Tyto inteligentní, pro onemocnění specifické cílové vlastnosti, které vykazují dendrimery, nejsou snadno dostupné u jiných známých tradičních nanočásticových nebo polymerních platforem.¹² Mnohé z těchto cílených konjugátů na bázi dendrimerů (např, DEP^TM) v současné době vykazují nebývalý přínos v klinických studiích fáze II a III u lidí pro léčbu rakoviny (https://starpharma.com/drug_delivery).

Supramolekulární nebo kovalentní chemické připojení léčiv pro doručení

Široká škála hostujících molekul (tj, API) může být fyzikálně nebo chemicky spojena s dendrimery. Supramolekulární přístup obecně zahrnuje vnitřní zapouzdření (tj. unimolekulární zapouzdření) hostovaných molekul zahrnující vodíkové vazby/Van derWaalovy síly ve vnitřních prázdných prostorech symetricky rozvětvených dendrimerů a/nebo interakcemi náboj-náboj na povrchu dendrimeru. Tyto supramolekulární asociace závisí především na chemických vlastnostech hostujících molekul, množství dostupného vnitřního prázdného prostoru (tj, generace dendrimeru) a/nebo chemickými vlastnostmi povrchu dendrimeru.¹⁰ Kovalentní chemický přístup zahrnuje chemickou konjugaci hostujících molekul s povrchovými částmi dendrimeru, která obvykle zahrnuje integraci štěpitelných/hydrolyzovatelných amidových, esterových nebo disulfidových vazeb atd. s cílem zajistit mechanismus uvolňování pro zajištění biologické dostupnosti léčiva po zacílení na konkrétní místo onemocnění.¹¹

Ne všechny dendrimery vykazují unimolekulární enkapsulační vlastnosti založené na vnitřním prázdném prostoru

Všeobecně lze říci, že byly syntetizovány stovky rodin dendrimerů, které jsou k dispozici v téměř neomezené škále elementárních/funkčních složení.⁶ Přesto lze všechna známá složení dendrimerů rozdělit do dvou hlavních kategorií, a to: (1) dendrimery obsahující symetrické větvené buňky (tj, dendrimery typu Tomalia, Vögtle, Fréchet, Newkome) a (2) ty, které mají asymetrické větvené buňky (tj, Dendrimery typu Denkewalter).⁸ V podstatě 99,5 % všech popsaných architektur dendrimerů má symetrickou architekturu větvených buněk (kategorie 1) na rozdíl od pouze několika příkladů asymetrických větvených buněk dendrimerů typu Denkewalter (kategorie 2). Tyto asymetrické dendrimery nemají k dispozici žádný vnitřní prázdný prostor, který by umožňoval unimolekulární enkapsulaci hostujících molekul.

Obě kategorie dendrimerů jsou považovány za systémy nabízející mnoho výrazných výhod oproti běžným systémům pro podávání léčiv. Mezi tyto výhody patří např: (a) přesné, monodisperzní rozměry v nanorozměrech, které lze (b) systematicky zvětšovat v závislosti na generaci, s (c) generačně závislým, matematicky definovaným počtem povrchových skupin, které umožňují (d) možnost připojit požadované násobky léčiv, cílových ligandů nebo zobrazovacích látek atd. chemickou konjugací. V případě dendrimerů kategorie 1 lze do jejich vnitřku zapouzdřit více (hydrofobních a hydrofilních) léčiv, obvykle po dokončení syntézy dendrimerů, na rozdíl od micel, liposomů nebo jiných nanočástic; u nichž jsou léčiva často zapouzdřena již během syntézy.¹² Dendrimery jsou tak snadno konstruovatelné pro použití jako pokročilé multifunkční systémy s mnoha jedinečnými vlastnostmi ve srovnání s konvenčními doručovacími systémy. Nejvýznamnější je obecné použití vysoce ve vodě rozpustných dendrimerů jako nosičů vhodných pro širokou škálu způsobů podání, včetně intravenózní, intranazální, oční, perorální, transdermální a lokální cesty.^10,13

Dendrimery pro cílení léčiv na specifická místa onemocnění

Dendrimery pro cílení léčiv na specifická místa onemocněníDendrimery mají jedinečné rozměry v nanorozměrech a dobře definovanou funkčnost povrchu, které umožňují jejich snadnější konstrukci pro (a) pasivní cílené nebo (b) receptorem zprostředkované cílení ve srovnání se stávajícími systémy pro doručování léčiv na bázi lipidů nebo polymerů. Pasivní cílení (tj. efekt zvýšené permeability a retence (EPR)), jehož průkopníky byli poprvé Maeda a spol.14, je definováno především schopností nosiče léčiva doručit terapii přes netěsné nádorové cévy obklopující nádory a do nádorových buněk pasivní difuzí. Důležité parametry nosičů léčiv, jako jsou kritické rozměry v nanorozměrech a optimální násobky/typy funkčnosti povrchu nosičů, lze snadno navrhnout/vyvinout do nosičů na bázi dendrimerů.

Historicky byla současná strategie "aktivního cílení zprostředkovaného receptory" poprvé demonstrována/průkopnicky navržena Tomaliou et al. již v roce 1994. Tento cílený přístup zahrnoval použití dendrimerových konjugátů G=3; PAMAM nesoucích monoklonální protilátky specifické pro nádor a chelátované radioaktivní indium-111. Tato in-vivo studie jasně prokázala, že injekce tohoto cíleného konjugátu ocasní ploutví do athymických myších modelů nesoucích lidské nádorové xenografty způsobila lokalizaci této radioterapie v nádoru během 17 hodin se zvýšenou lokalizací (tj, 21,6 % injikované dávky/gram tkáně) po 48 hodinách.

Úspěšné použití těchto konjugovaných dendrimerů PAMAM pro aktivní, receptorem zprostředkovanou cílenou terapii závisí především na schopnosti konjugovat dobře definované násobky vhodných cílených ligandů (tj. monoklonálních protilátek, fragmentů protilátek nebo neprotilátkových ligandů, jako jsou peptidy nebo malé proteiny) specifických pro vazbu nadměrně exprimovaných receptorů nacházejících se v cílovém místě. Dendrimery mohou být jednou z nejoptimálnějších platforem, které jsou v současné době k dispozici pro receptorové cílení. Je to především díky jejich monodisperzitě a matematicky definovaným konjugačním místům.

Významným přínosem, který se očekává od strategií aktivního cílení pomocí dendrimerů, je zvýšení specifického cíleného buněčného/intracelulárního příjmu léčiva při minimalizaci expozice celého těla případné toxicitě léčiva. Ačkoli použití platformy cílení na jeden ligand zvýšilo účinnost cílení, endocytóza zprostředkovaná receptory se nasytila použitím terapie, což v konečném důsledku omezuje průnik konjugátu dendrimeru s léčivem během buněčného vychytávání. Aby se tato situace zlepšila, pokusily se různé výzkumné skupiny vyvinout cílený dendrimerový systém založený na dvou ligandech a vícestupňovém konjugačním procesu. Zdá se však, že tento přístup má určitá omezení způsobená efekty "nanorozměrné stericky indukované stechiometrie" (NSIS).^3,6,9,15 Z tohoto důvodu je neuspokojenou potřebou najít alternativu k vícekrokovému chemickému konjugačnímu přístupu.

Heuristické sloučeniny podobné atomům na úrovni nanoměřítka; dendrimery jako stavební bloky pro vytváření stechiometrických nanosloučenin

Dendrimery jsou široce uznávány jako heuristické měkké hmoty - nanoelementy podobně jako fullereny, viry, DNA/RNA nebo proteiny, jak je navrženo v plánu klasifikace nanomateriálů. Bylo prokázáno, že tyto navrhované nanoelementy vykazují reaktivitu/stechiometrické vztahy na nanoúrovni připomínající tradiční prvky na atomové úrovni, které se nacházejí v Mendělejevově periodické tabulce. V podstatě je možné použít dendrimery jako reaktivní stavební bloky pro návrh a syntézu složitějších stechiometrických nanosloučenin a nanozařízení. Jednoznačné příklady dendrimerů vykazujících vlastnosti podobné atomům prvků prokázaly syntézu dříve předpovězených stechiometrických nanosloučenin. Tyto stechiometrické nanosloučeniny se označují jako "povrchově nasycené jádro-obalové (tektonické) dendrimery.¹⁶ Maximální počet "obalových dendrimerů", které mohou zaujímat povrchový prostor obklopující konkrétní "jádro dendrimeru", je definován poměrem poloměrů příslušných jádro/obal dendrimeru (tj, r₁/r₂) a rovnicí Mansfield-Tomalia-Rakesh. Maximální počet sféroidních "skořepinových dendrimerů", které mohou být spojeny s určitým sféroidním "jádrovým dendrimerem", lze tedy předpovědět pomocí generačních rozměrů jádra, resp. skořepinových dendrimerů, jak je popsáno na obrázku 4. Ve všech případech byly tyto předpovědi velmi přesně splněny skutečnou syntézou a charakterizací těchto stechiometrických nanosloučenin. Obecně se tyto vícedendrimerové nebo jádro-plášťové struktury označují jako megamery.^3,17

Obrázek 4.A Symetrické vlastnosti struktur typu jádro-plášť, kde r₁/r₂ < 1.2.

Obrázek 4.B Stericky indukovaná stechiometrie založená na příslušných poloměrech jádra a pláště dendrimerů.

Obrázek 4.C

Rovniceansfield-Tomalia-Rakesh pro výpočet maximálního zaplnění skořápky při r1/r2 > 1,2. Přetištěno se svolením z odkazu 3, copyright 2004 Sigma-Aldrich. Další potvrzení těchto principů a pravidel v nanorozměrech bylo demonstrováno kovalentním připojením sféroidních fullerenů, které tvoří skořápku obklopující povrch určeného dendrimeru se sféroidním jádrem. Charakterizace této nanosloučeniny dendrimer (jádro)-fulleren (obal) odhalila experimentální stechiometrii 30:1 proti předpokládané hodnotě 32:1, založené na poměru poloměrů dendrimeru jádra a fullerenu obalu, v tomto pořadí.^18,19

 

Inženýrství CNDP na bázi dendrimerů pro nové vlastnosti

Naše skupina pokračovala ve zkoumání specifických struktur dendrimerů, jakož i jejich kovalentních nanosloučenin a supramolekulárních nanosouborů v závislosti na symetrii jádra, rozvětvených buněk, vnitřním prvkovém složení, tvaru, velikosti (tj.e., generací) a povrchové chemie. Tyto studie se zaměřují na hlubší pochopení toho, jak tyto CNDP ovlivňují známé vlastnosti, a také na potenciální vznik nových nepředpokládaných vlastností zajímavých pro nanomedicínu nebo vývoj nových pokročilých materiálů. Nedávným příkladem je nečekaný objev "dendrimerovým dipólem" indukované generace terahertzového záření, ke kterému došlo na základě systematického inženýrství určitých CNDP spojených s PAMAM dendrimery typu Tomalia.^20,21 Tyto terahertzové generátory na bázi dendrimerů jsou kritickou součástí potřebnou pro nové komerčně dostupné terahertzové spektrometry vyráběné společností Applied Research & Photonics. Podobně se používají konkrétní dendrimery PAMAM s upraveným povrchem (tj, pyrrolidonem zakončené) vykazují stealth vlastnosti podobné pegylovaným léčivům (U.S. Patent 10,968,176B2, Tomalia, Hedstrand a Nixon, 2021), zatímco jiné povrchově modifikované PAMAM dendrimery,²² stejně jako specifické dendronové struktury typu Janus jsou aktivní jako nosiče mRNA při výrobě účinných RNA vakcín proti virům COVID-19 a dalším patogenům.²³

Dendrimerové nanosestavy (hybridní dendrimery)

.

Podobné CNDP inženýrství zahrnující dva nebo více různých dendrimerů ukázalo, že je lze kombinovat tak, aby fungovaly v jedinečném systému tandemového typu a dosáhly nových terapeuticky požadovaných profilů uvolňování. Konkrétně bylo zjištěno, že dendrimery PAMAM lze jednoduše kombinovat (tj. bez kovalentní chemické reakce) a vytvářet tak nové hybridní dendrimerové kompozice. (PCT/US2007/014402, Chauhan a Svenson, 2007). Tyto hybridní dendrimery vykazovaly přechodný profil léčiva, který lze předvídat na základě chování jednotlivých dendrimerů.12,24,25 Tento "koncept hybridních dendrimerů" zahrnuje kombinaci dvou nebo více CNDP diferencovaných dendrimerů, které mají vhodné povrchové skupiny, za účelem vytvoření "nekovalentních, multidendrimerových" kompozic. Obecně se jedná o kombinaci povrchových skupin karboxylových kyselin a aminů, přičemž na spojovacím rozhraní vznikají nábojově neutralizované soli. Cílem je zachytit určité jedinečné vlastnosti spojené s jednotlivými zúčastněnými dendrimery hybridizací těchto CNDP diferencovaných dendrimerů za účelem vytvoření multidendrimerové nanosestavy bez jakýchkoli kovalentních chemických reakcí (obrázek 5). Tento "koncept hybridních dendrimerů" si lze představit jako jednoduchou strategii pro obejití složitějších kovalentních chemických kroků k přípravě sofistikovaných dendrimerových nanozařízení vykazujících více ligandů, zobrazovacích částí nebo molekul léčiv. Stručně řečeno, na koncept hybridních dendrimerů lze nahlížet jako na inženýrský protokol typu "click" CNDP pro inženýrství určitých požadovaných vlastností v rámci konkrétní dendritické platformy. Tyto nekovalentní hybridní dendrimery založené na click-chemii poskytují snadnou a rychlou metodu pro vytváření složitějších, multifunkčních dendritických platforem oproti současným vícekrokovým protokolům kovalentní konjugační chemie.

Obrázek 5. Schematické schéma znázorňující strategii vývoje hybridní nanosestavy docetaxelu na bázi dendrimerů a její úlohu při zvyšování rozpustnosti ve vodě, úpravě profilu rozpouštění a uvolňování s lepší perorální biologickou dostupností. Přetištěno a upraveno se svolením z reference 12, copyright 2019 Elsevier. Bezprecedentní vlastnost takového "hybridního dendrimerového systému" byla prokázána pozorováním zcela nečekané účinnosti při perorálním podávání docetaxelu (DTX) oproti tradičnímu intravenóznímu podávání léku. Velmi stručně řečeno, jednoduché perorální podání DTX v hybridní dendrimerové formulaci vykazovalo pozoruhodný farmakokinetický (PK) profil, který se ukázal být zcela ekvivalentní invazivnější, komplikovanější intravenózní injekci komerčně dostupného docetaxelu (Taxotere^®). Parametry PK spojené s hybridními dendrimerovými formulacemi odhalily podstatně vyšší potenciál pro podporu doby cirkulace DTX v plazmě. Kromě toho vykazovaly hybridní dendrimerové formulace naložené DTX vyšší plochu pod křivkou (AUC) a plochu pod křivkou momentu (AUMC) než DTX naložený v kationtových (tj. aminově zakončených), resp. aniontových (tj. karboxylátově zakončených) dendrimerech. Navíc AUC komerčně dostupného přípravku Taxotere^® (intravenózně) byla téměř paralelní s perorálně podávanými hybridními dendrimerovými formulacemi a vyšší než u jednotlivých aniontových nebo kationtových terminovaných dendrimerů (obrázek 6).

Obrázek 6 Srovnávací profil průměrné plazmatické koncentrace docetaxelu v čase s různými dendrimery (aminovými, karboxylátovými a hybridními) (průměr±SD; n=8) a intravenózním obchodovaným přípravkem DTX (Taxotere^®) (průměr±SD; n=4) v dávce 10mg/kg tělesné hmotnosti u potkana SD. Přetištěno a upraveno se svolením z reference 12, copyright 2019 Elsevier.

Hybridní nanosestavy dendrimeru a nanočástic (tj. albuminu).

Dendrimer-nanočástice (tj, albumin) hybridní nanosestavy

Ačkoli bylo zaznamenáno jen několik příkladů hybridů dendrimerů a měkkých nanočástic, kationické dendrimery G4 PAMAM byly svázány samosestavou s anionickým albuminem. (Tekade et al. 2015). Tyto unikátní hybridní systémy dendrimerů a albuminu byly využity k zachycení paklitaxelu uvnitř dendrimerových složek, zatímco albuminové složky hybridního systému byly použity k ukotvení specifických cílených ligandů. Tyto dendrimer-albuminové hybridní nanosestavy vykazovaly zvýšenou inhibici rakovinných buněk ve srovnání s paklitaxelem v kombinaci s albuminovými nanočásticemi.²⁵

Závěr

Po téměř čtyřech desetiletích od objevu dendrimerů se stále více uznává kvantovaná povaha a matematicky definované složky těchto struktur. Šest dobře definovaných "kritických parametrů nanorozměrů" (CNDP) dendrimerů: architektura, prvkové složení, flexibilita/tuhost, tvar, velikost a chemie povrchu jsou nyní systematicky upravovány tak, aby poskytovaly optimalizované kandidáty pro mnoho komerčních aplikací. Tyto rozmanité aplikace sahají od jejich použití jako terahertzových generátorů až po cílené vektory pro podávání léčiv. Nedávné práce ukázaly, že supramolekulární, nekovalentně vázané sestavy dendrimerů označované jako "hybridizované dendrimerové nanosestavy" zřejmě zachycují jedinečné vlastnosti CNDP, které se projevují u jejich jednotlivých dendrimerových složek, a vytvářejí tak nové vysoce hodnotné vlastnosti při dodávání léčiv. Vícedendrimerové nanoelementy lze svařovat dohromady a vytvářet tak sofistikované nanosoubory se schopností komunikovat, udržovat synchronizaci a vyvíjet biologické stroje pro pokročilé terapeutické aplikace.

Poděkování

Jsme vděčni paní Lindě S. Nixon, NanoSynthons LLC (MI, USA), za kritickou grafickou úpravu a editaci tohoto rukopisu.

Odkazy

1. Tomalia DA, Baker H, Dewald J, Hall M, Kallos G, Martin S, Roeck J, Ryder J, Smith P. 1985. A New Class of Polymers: Starburst-Dendritic Macromolecules. Polym J. 17(1):117-132. https://doi.org/10.1295/polymj.17.117

2. Tomalia DA, Fréchet JMJ. 2002. Discovery of dendrimers and dendritic polymers: A brief historical perspective*. J. Polym. Sci. A Polym. Chem.. 40(16):2719-2728. https://doi.org/10.1002/pola.10301

3. Tomalia, D. A. Aldrichimica Acta 2004, 37 (2), 39–57.

4. Tomalia DA. 2005. Birth of a new macromolecular architecture: dendrimers as quantized building blocks for nanoscale synthetic polymer chemistry. Progress in Polymer Science. 30(3-4):294-324. https://doi.org/10.1016/j.progpolymsci.2005.01.007

5. Tomalia DA. 2005. The dendritic state. Materials Today. 8(3):34-46. https://doi.org/10.1016/s1369-7021(05)00746-7

6. Tomalia, D. A.; Christensen, J. B.; Boas, U. Cambridge University Press 2012. .

7. Chauhan, A.; Krynicka, D.; Singh, M. K. Pharmaceutical Applications of Dendrimers, Elsevier 2020. .

8. Tomalia DA, Nixon LS, Hedstrand DM. The Role of Branch Cell Symmetry and Other Critical Nanoscale Design Parameters in the Determination of Dendrimer Encapsulation Properties. Biomolecules. 10(4):642. https://doi.org/10.3390/biom10040642

9. Chauhan AS, Kaul M. 2018. Engineering of ?critical nanoscale design parameters? (CNDPs) in PAMAM dendrimer nanoparticles for drug delivery applications. J Nanopart Res. 20(9): https://doi.org/10.1007/s11051-018-4318-z

10. Chauhan, A.; Anton, B.; Singh, M. K. Pharmaceutical Applications of Dendrimers, Elsevier 2020. .

11. Pentek T, Newenhouse E, O?Brien B, Chauhan A. Development of a Topical Resveratrol Formulation for Commercial Applications Using Dendrimer Nanotechnology. Molecules. 22(1):137. https://doi.org/10.3390/molecules22010137

12. Singh, M. K.; Kuncha, M.; Nayak, V. L.; Sarma, A. V.; Kumar, M. J. M.; Chauhan, A. S.; Sistla, R. Nanomed.: Nanotechnol. Biol. Med. 2019, 21, 102043. .

13. Svenson S, Chauhan AS. 2008. Dendrimers for enhanced drug solubilization. Nanomedicine. 3(5):679-702. https://doi.org/10.2217/17435889.3.5.679

14. Maeda H. The 35th Anniversary of the Discovery of EPR Effect: A New Wave of Nanomedicines for Tumor-Targeted Drug Delivery?Personal Remarks and Future Prospects. JPM. 11(3):229. https://doi.org/10.3390/jpm11030229

15. Tomalia DA, Klajnert-Maculewicz B, Johnson KA, Brinkman HF, Janaszewska A, Hedstrand DM. 2019. Non-traditional intrinsic luminescence: inexplicable blue fluorescence observed for dendrimers, macromolecules and small molecular structures lacking traditional/conventional luminophores. Progress in Polymer Science. 9035-117. https://doi.org/10.1016/j.progpolymsci.2018.09.004

16. 16. Uppuluri, S.; Swanson, D. R.; Piehler, L. T.; Li, J.; Hagnauer, G. L.; Tomalia, D. A. Adv. Mater. 2000, 12 (11), 796–800. : https://doi.org/10.1002/(SICI)1521-4095(200006)12:11%3C796::AID-ADMA796%3E3.0.CO;2-1.

17. Li J, Swanson DR, Qin D, Brothers HM, Piehler LT, Tomalia D, Meier DJ. 1999. Characterizations of Core?Shell Tecto-(Dendrimer) Molecules by Tapping Mode Atomic Force Microscopy. Langmuir. 15(21):7347-7350. https://doi.org/10.1021/la990517s

18. Kujawski M, Rakesh L, Gala K, Jensen A, Fahlman B, Feng Z, Mohanty DK. 2007. Molecular Dynamics Simulation of Polyamidoamine Dendrimer-Fullerene Conjugates:Generations Zero Through Four. j nanosci nanotechnol. 7(4):1670-1674. https://doi.org/10.1166/jnn.2007.452

19. Jensen AW, Maru BS, Zhang X, Mohanty DK, Fahlman BD, Swanson DR, Tomalia DA. 2005. Preparation of Fullerene-Shell Dendrimer-Core Nanoconjugates. Nano Lett.. 5(6):1171-1173. https://doi.org/10.1021/nl0502975

20. Rahman A, Rahman AK, Rao B. 2016. Early detection of skin cancer via terahertz spectral profiling and 3D imaging. Biosensors and Bioelectronics. 8264-70. https://doi.org/10.1016/j.bios.2016.03.051

21. Rahman A, Rahman AK, Tomalia DA. Engineering dendrimers to produce dendrimer dipole excitation based terahertz radiation sources suitable for spectrometry, molecular and biomedical imaging. Nanoscale Horiz.. 2(3):127-134. https://doi.org/10.1039/c7nh00010c

22. Chahal JS, Khan OF, Cooper CL, McPartlan JS, Tsosie JK, Tilley LD, Sidik SM, Lourido S, Langer R, Bavari S, et al. 2016. Dendrimer-RNA nanoparticles generate protective immunity against lethal Ebola, H1N1 influenza, and Toxoplasma gondii challenges with a single dose. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 113(29): https://doi.org/10.1073/pnas.1600299113

23. Zhang D, Atochina-Vasserman EN, Maurya DS, Liu M, Xiao Q, Lu J, Lauri G, Ona N, Reagan EK, Ni H, et al. 2021. Targeted Delivery of mRNA with One-Component Ionizable Amphiphilic Janus Dendrimers. J. Am. Chem. Soc.. 143(43):17975-17982. https://doi.org/10.1021/jacs.1c09585

24. Singh MK, Pooja D, Kulhari H, Jain SK, Sistla R, Chauhan AS. 2017. Poly (amidoamine) dendrimer-mediated hybrid formulation for combination therapy of ramipril and hydrochlorothiazide. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 9684-92. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2016.09.005

25. Tekade RK, Tekade M, Kumar M, Chauhan AS. 2015. Dendrimer-stabilized smart-nanoparticle (DSSN) platform for targeted delivery of hydrophobic antitumor therapeutics. Pharm Res. 32(3):910-928. https://doi.org/10.1007/s11095-014-1506-0