Strategien für die Formulierung fester Darreichungsformen

Die Arzneimittelentwicklung und -herstellung entfernt sich immer mehr vom Massenkonzept hin zur Ausrichtung auf die Bedürfnisse klar definierter Patientengruppen. Dennoch sind Prozesseffizienz und Prozessökonomie heute wichtiger denn je. Neuartige Technologien befinden sich auf dem Vormarsch. Sie eröffnen neue Möglichkeiten und haben das Potenzial, die traditionellen pharmazeutischen Herstellungskonzepte zu revolutionieren.

• Der 3D-Druck ist eine attraktive Technologie, die Personalisierung und bedarfsgerechte Produktion, Flexibilität bei der Freisetzung und der endgültigen Darreichungsform, Digitalisierung und automatisierte Formulierung ermöglicht.
• Die Eigenschaften des Wirkstoffs können sich auf die Leistungsfähigkeit des Herstellungsprozesses und der Endformulierung auswirken. Plattformtechnologien zur Partikelhomogenisierung können eingesetzt werden, um instabilen Polymorphien zu begegnen und Fließfähigkeit, Komprimierbarkeit und Partikelhomogenität des Wirkstoffs zu verbessern und somit eine zuverlässige Formulierung und effizientere Tablettierungsprozesse zu ermöglichen.
• Die konventionelle Chargenproduktion ist in der pharmazeutischen Industrie zwar fest etabliert, bringt jedoch mehrere Nachteile mit sich, die die Prozesseffizienz herabsetzen. In Zeiten, in denen Geschwindigkeit und Prozessökonomie zunehmend im Fokus stehen, kann die kontinuierliche Produktion einen effizienteren Ansatz für die Herstellung fester Darreichungsformen darstellen.
• Unser neues KI-basiertes Tool analysiert ein breites Spektrum an chemischen Stoffen, um optimale Co-Former für die Co-Kristallisation Ihres API vorherzusagen und so die Arzneimittelentwicklung zu beschleunigen.

Tablettenüberzüge spielen bei der Formulierung fester Darreichungsformen eine wichtige Rolle, da sie zahlreiche Vorteile bieten. Sie verbessern das Aussehen, kaschieren unschöne Farben oder einen unangenehmen Geschmack, erleichtern die Unterscheidung von anderen Arzneimitteln, schützen den Tablettenkern vor Feuchtigkeit, modifizieren das Freisetzungsverhalten und verbessern die Schluckbarkeit. Doch die Entwicklung einer Überzugsformulierung und eines geeigneten Verfahrens für optimale Leistungsfähigkeit erfordert umfangreiches Fachwissen. Auch die Auswahl der Überzugskomponenten ist ein wichtiger Schritt und die materialspezifischen Eigenschaften müssen ebenso berücksichtigt werden wie die sich stetig weiterentwickelnden Regulierungen.

• Die Beschichtung von festen Darreichungsformen ist ein äußerst effizienter Ansatz, um den Wirkstoff vor Umwelteinflüssen zu schützen und gleichzeitig sein Aussehen zu verbessern. Polyvinylalkohol, ein filmbildendes Polymer, bietet eine effektive Barriere gegen Sauerstoff und Feuchtigkeit und trägt so zur Stabilität der Wirkstoffformulierung bei.
• Titandioxid (TiO₂) wird häufig als Farbstoff in Tablettenüberzügen verwendet. Das chargenkonsistente weiße Aussehen verbessert sowohl die Ästhetik als auch die Therapietreue der Patienten. Bedenken hinsichtlich der Toxikologie von nanopartikulärem Titandioxid und dessen Verbot in Lebens- und Nahrungsergänzungsmitteln in der Europäischen Union haben zu einem erhöhten Bedarf an geeigneten Alternativen für den Einsatz in Arzneimitteln geführt. Es wurden praktikable Alternativen zu Titandioxid entwickelt, die eine höhere Opazität von Folienbeschichtungen ermöglichen und dazu beitragen, zukünftige regulatorische Risiken zu minimieren.

Obwohl gepresste Tabletten eine der am häufigsten verwendeten oralen festen Darreichungsformen sind, kann ihre Formulierung eine Herausforderung darstellen, die durch verschiedene Herstellungsansätze gelöst werden kann. Formulierer entscheiden sich während der Entwicklung basierend auf den spezifischen Wirkstoff- und Endformulierungsanforderungen gezielt für eine Technologie, die ihnen mehr Flexibilität bietet. Erfahren Sie mehr über die gängigen Verfahren in der Tablettenherstellung wie Direktverpressung, Nassgranulation und Trockengranulation und ihre jeweiligen Vor- und Nachteile.

• Die vorteilhaften physikalisch-chemischen Eigenschaften von partikelgebundenen Mannitol-Füllhilfsstoffen ermöglichen eine große Flexibilität bei den Herstellungsprozessen, auch für anspruchsvollere Feststoffformulierungen wie niedrig- und hochdosierte und mikronisierte Wirkstoffe.
• Die Tablettierleistung in Trockengranulationsverfahren hängt stark von der Art des verwendeten Hilfsstoffs ab. Für die Trockengranulation eignen sich eine Reihe handelsüblicher Mannitolvarianten, darunter sprühgetrocknetes, granuliertes und kristallines Mannitol. Informieren Sie sich über die verschiedenen Mannitol-Typen und Fallstudien, um mehr über ihre Unterschiede zu erfahren. 
• Die Direktverpressung ist ein zeitsparender Prozess mit nur wenigen Schritten im Vergleich zur Nassgranulation, der zudem gut für empfindliche Wirkstoffe geeignet ist. Funktionelle Hilfsstoffe dienen dazu, potenzielle Einschränkungen der Direktverpressung zu überwinden, die durch Unterschiede in der Partikelgröße und hohe/niedrige Dosierungen entstehen und andernfalls zu einer Entmischung der Inhaltsstoffe führen und die Einheitlichkeit des Gehalts beeinträchtigen könnten.

Die Verbesserung der Löslichkeit stellt eine zentrale Herausforderung bei der Entwicklung von Arzneimittelformulierungen dar, da eine zunehmende Anzahl von Wirkstoffen in der Entwicklungspipeline als schlecht wasserlöslich beschrieben wird. Es gibt eine Reihe von Ansätzen zur Verbesserung der Löslichkeit, die je nach Wirkstoff und den spezifischen Formulierungsanforderungen bewertet werden müssen, da es keine Einheitslösung für schlecht wasserlösliche Wirkstoffe gibt. Strategien zur Verbesserung der Löslichkeit beruhen in der Regel auf der Klassifizierung des Wirkstoffs nach dem Biopharmaceutics Classification System (BCS) oder dem neueren Developability Classification System (DCS), um einen maßgeschneiderten Ansatz für den einzelnen Wirkstoff zu entwickeln.

• Die physikalisch-chemischen Eigenschaften von Wirkstoffen in einer festen Formulierung können durch verschiedene Verarbeitungsmethoden wie Salzbildung, Co-Kristalle und Nanomahlen verändert und verbessert werden. Diese Ansätze können viele Wirkstoffeigenschaften verbessern, darunter Löslichkeit, Verarbeitbarkeit, physikalische und chemische Stabilität und Sicherheit.
• In oralen Formulierungen müssen Wirkstoffe gut löslich sein, um eine ausreichende Absorption im Körper zu gewährleisten. Wenn der Wirkstoff im Magen-Darm-Trakt nicht ausreichend gelöst wird, kann er nicht in den Körperkreislauf gelangen und die beabsichtigte physiologische Wirkung entfalten. Zur Verbesserung der Löslichkeit durch die Formulierung kann eine Vielzahl von Ansätzen verwendet werden, einschließlich verschiedener Technologien für Feststoff-Dispersionen.
  
  
  • Bei der Heißschmelzextrusion (Hot Melt Extrusion, HME) wird eine Feststoff-Dispersion des Wirkstoffs in einem polymeren Wirkstoffträger durch Mischen und Schmelzen in einem beheizten Extruderzylinder gebildet.
    
  • Anorganische Wirkstoffträger wie mesoporöses Siliziumdioxid können zur Bildung einer Feststoff-Dispersion verwendet werden, indem sie den Wirkstoff adsorbieren, und zwar normalerweise in seinem besser löslichen amorphen Zustand.
    
  • Die Sprühtrocknung erzeugt eine Feststoff-Dispersion durch schnelles Verdampfen des Lösungsmittels einer Wirkstofflösung.
  • Lösungsverstärker können verwendet werden, um die Leistung von Wirkstoffen mit begrenzter Auflösungsrate zu verbessern.
  • Das Ersetzen hydrophober Hilfsstoffe durch hydrophile Hilfsstoffe ist eine weitere Methode zur Verbesserung der Löslichkeit und der Auflösungsrate von Formulierungen.
  • Meglumin kann nicht nur als Gegenion in Salzen, sondern auch als funktioneller Hilfsstoff verwendet werden, um die Löslichkeit von Wirkstoffen zu erhöhen, die Stabilität von Wirkstoffen zu verbessern und den pH-Wert anzupassen.

Viele Faktoren in einer Arzneimittelformulierung können sich negativ auf die Wirkstoffstabilität auswirken. Eine verminderte Wirkstoffstabilität kann zu einer verkürzten Haltbarkeit, einer geringeren Wirksamkeit oder im schlimmsten Fall zu gesundheitlichen Schäden beim Patienten führen. Bei der Entwicklung einer Formulierung oder im Umgang mit Instabilitäten sind diverse Aspekte zu berücksichtigen: Ist der Wirkstoff empfindlich gegenüber Umweltfaktoren wie Licht, Hitze oder Feuchtigkeit? Ist der Wirkstoff anfällig für Instabilitäten, die durch häufige Verunreinigungen in Hilfsstoffen wie Peroxide oder reduzierende Zucker verursacht werden? Ist der Wirkstoff inkompatibel mit bewährten Formulierungsmethoden?

• Die richtigen Hilfsstoffe für Tablettenkerne, Kapseln und Beutel können dazu beitragen, Wirkstoffe vor Braunfärbung durch reduzierende Zucker und Peroxidverunreinigungen sowie vor hitze- oder feuchtigkeitsbedingte Instabilitäten während des Granulationsprozesses und vor Instabilitäten durch hygroskopische Formulierungsbestandteile zu schützen.

Die kontrollierte Freisetzung fester oraler Formulierungen sorgt dafür, dass Abgabeleistung des Arzneimittels und therapeutischer Bedarf aufeinander abgestimmt sind. Zu den Vorteilen der verzögerten Freisetzung gehören eine geringere Dosierungshäufigkeit, höherer Patientenkomfort und eine bessere Therapietreue. In vielen Fällen ist eine lang anhaltende Wirksamkeit des Wirkstoffs erforderlich. Bei der Auswahl von Hilfsstoffen für Formulierungen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung sind Arzneimittelhersteller auf Optionen angewiesen, die eine hohe Zuverlässigkeit und Konsistenz durch eine Freisetzungskinetik bieten, die nicht von äußeren Bedingungen wie dem pH-Wert beeinflusst wird.

• Matrixsysteme werden aufgrund ihres einfachen Formulierungsprozesses häufig zur Regulierung der Wirkstofffreisetzung eingesetzt. Im Gegensatz zu freisetzungsmodifizierenden Beschichtungen birgt eine Matrixformulierung in der Regel ein geringeres Risiko für einen Dosisabfall und damit verbundene Nebenwirkungen. Ein neuer Hilfsstoff auf der Basis von Polyvinylalkohol (PVA) mit verzögerter Freisetzung und optimierter Partikelgröße und optimierten Eigenschaften ermöglicht eine konsistente, anhaltende Wirkstoffabgabe über lange Zeiträume und ist aufgrund seiner guten Komprimierbarkeit hervorragend für Direktverpressungsverfahren geeignet. Die vollständig synthetische Beschaffenheit ermöglicht eine strenge Kontrolle der Eigenschaften und eine gleichbleibend hohe Leistung in verschiedenen Chargen ganz im Sinne bewährter Quality-by-Design (QbD)-Ansätze.

Orodispersible Tabletten (ODT) ermöglichen eine komfortable und schnelle Anwendung. Diese Tabletten sind so konzipiert, dass sie sich vor dem Herunterschlucken schnell im Mund auflösen, sodass für die Einnahme kein Wasser benötigt wird.

• Die Auswahl von Hilfsstoffen für ODTs muss von dem Ziel geleitet sein, stabile Tabletten mit geringen Kompressionskräften herstellen zu können, die schnell zerfallen und sich auflösen. 

Die inhalative Verabreichung von Arzneimitteln ist eine beliebte, nicht invasive Methode, wenn ein schneller Wirkungseintritt, minimale Nebenwirkungen und eine ausgezeichnete Bioverfügbarkeit gewünscht sind. Die präzise Dosierung von Pulverinhalator (DPI)-Formulierungen kann jedoch aufgrund der geringen Dosierungsmenge und der erforderlichen feinen Partikelgröße eine Herausforderung darstellen.

• Oftmals müssen sie mit festen Hilfsstoffträgern kombiniert werden, um die Stabilität des Arzneimittels sowie die Dosierungskontrolle zu verbessern und die Partikelkohäsion zu verhindern. Derzeit basieren die meisten Pulvermischungen für DPI-Formulierungen auf Laktose-Monohydrat als Hilfsstoffträger, was zu möglichen Wechselwirkungen zwischen der Laktose (einem reduzierenden Zucker) und dem Wirkstoff führen und Bedenken hinsichtlich Patienten mit Laktoseintoleranz und der Verwendung eines Hilfsstoffs tierischen Ursprungs aufwerfen kann. Mit Hilfsstoffen auf Mannitol-Basis für Pulverinhalatoren (DPI) können einige der Nachteile von Inhalationsformulierungen auf Laktosebasis überwunden werden.