疫苗製造成本建模：估計 mRNA 和其他疫苗模式的生產成本

Joséphine Cheng, Senior Consultant, Traditional Modalities Asia, Bioprocessing Strategy, Jérome Dalin, Senior Consultant, BioProcessing Strategy Development, Biopharma 4.0, Cory Peterson, Strategy Analytics and Intelligence, Valentin Delor, Senior Strategy & Market Intelligence Analyst

有多種疫苗模式可以用來對抗傳染性病原體，每種模式都有自己的優點、缺點和生產成本。要確定哪一種最適合特定應用，就必須瞭解、評估和優化成本，以最大化生產效率。本文將介紹如何使用客製化設計的成本模型來估計使用不同模式時的經濟效益 疫苗製造 。

• 疫苗生產成本模型的組成部分
• 成本模型提供重要的決策洞察
• 發現相關應用

使用成本建模來瞭解製程、模擬瓶頸和優化生產效率

成本建模是一種強大的工具，可利用它來更好地瞭解疫苗製造流程、模擬瓶頸和優化生產效率。下面描述的成本模型考慮了疫苗製造過程中從研究到 GMP 製造的直接和間接成本。其他成本，例如研發、行銷和授權、包裝和分銷，將獨立於建模計算之外，因為這些成本可能會因每個產品的不同而有顯著的差異。

透過如此詳細的建模，可以確定使用不同模式製造疫苗的成本，以及與製程相關的決策（例如規模和特定技術）會如何影響這些成本。成本建模也可為工程團隊提供與設施設計相關的寶貴指導。

成本建模可應用於整個疫苗製造過程中，以瞭解並找出製造過程中的最大成本來源。可以執行敏感度和假設分析，以確定需求和滴度變化對成本的影響，以及這些變化是否會導致瓶頸。模型也可用於執行情境模擬，並評估建議製程變更對總成本的影響、量化折衷、量化成本如何隨著規模擴大而改變，以及設備是否可能存在限制。此外，還可以模擬製程排程，以最佳化設備和人力排程。

然而，成本建模也有其限制。它無法從技術角度預測特定方法是否可行，也無法高準確地使用絕對成本。成本模型無法處理不確定因素，包括市場變化、公認和神秘的未知因素，以及技術創新的潛在影響。隨著市場動態和技術的演進，成本模型需要定期校準才能保持相關性。

疫苗生產成本模型的組成部分

該模型使用 BioSolve 軟體 (Biopharm Services) 開發，並基於與製程流程和參數、材料成本及其他假設相關的輸入。模型輸入是基於已公佈的資訊；質量/材料平衡、耗材規格、設備規格是基於預期的製程量，以及時間、人力、樓面空間和水電，以計算製造成本、資本開支和相關材料清單。

勞工

• 生產人員
品質人員
• 其他人員

消耗品

• 過濾器、膜

 

 

圖 1. 成本模型中包含的製造相關參數。

Capital

• 設備成本
• 資本預算（安裝、管道、HVAC、電力、建築）
• 驗證

材料

• 媒體、緩衝器
• 清洗化學品（固體、PW/WFI）

分析和比較不同疫苗模式的成本結構、每劑成本和運作效能

這項計畫的目的是分析和比較生產一系列疫苗模式的成本結構和運作效能，從較傳統的模式到處於創新前沿的模式。該模型還用於根據對整體成本的貢獻來揭示可能成為瓶頸的步驟，並探討傳統工藝和一次性使用技術對成本結構的影響。

結果：一次性使用和傳統製造技術的每劑成本比較 

圖 2提供了不鏽鋼和一次性使用製程的成本比較。使用不銹鋼設備的每劑成本普遍較高，主要原因是資本投資和人工成本遠高於耗材和材料的節省。人工成本包括一系列活動，例如就地蒸氣和就地清洗程序、緩衝液製備和驗證。雖然較低的使用率增加了資本成本的影響，但模擬情境可用於找出成本節省與生產效率的最佳結合點。

圖 2 中顯示了在低和高設施利用率下，傳統製程和一次性使用製程的成本分佈情況，其中包括失活病毒和蛋白質亞單位病毒（市場產品中使用的兩種常見模式）

在低和高設施利用率下，傳統製程和一次性使用製程的成本分佈情況進行了比較。如圖 2A 和 2B所示，現代一次性使用製程的每劑總成本較低，這是由於現代一次性使用製程中勞動力和資本的減少以及產量的提高。因此，單次使用製程的批次數較少，也就降低了耗材成本。圖 2C 和 2D 中的現代蛋白質亞單位製程比較顯示，傳統製程和一次性使用製程的產率相同。當設備利用率提高到 80-90%，每劑成本不相上下；一次性使用製程的資本和人工成本有所降低，耗材成本的比例則較高（2D）。

一次性使用製程的每劑總成本較低，這是由於人工和資本的減少，以及這種更現代化的生產滅活病毒疫苗製程的產量較高（圖 2A 和 B）。這使得批次數量更少，從而降低了耗材成本。對於蛋白質亞單位，傳統工藝和一次性使用工藝的產率相同（圖 2C 和 D）。當設備利用率提高到 80%-90% 時，成本差異減少，幾乎不相上下。

預測疫苗的需求可能很困難，這會導致設備產量和利用率發生變化。一次性使用技術提供了一種更靈活的方法來滿足需求並降低初始資本支出，同時保持低商品成本。接下來的資料集將重點放在單次使用製程和 mRNA 平台上；以每年 1000 萬劑的生產量來比較不同疫苗模式的成本。

圖 2. 在商業規模下，比較傳統不鏽鋼製程與一次性使用製程的每劑成本。

結果：基於疫苗模式的貨品成本和每劑成本差異

圖 3顯示在完全一次性使用製程的商業規模生產中，各模式的每劑成本。對於所有模式，人工成本平均接近 10%，而消耗品（如層析樹脂或一次性使用材料）的貢獻則隨著批次數的增加而增加。如結果所示，mRNA 疫苗的每劑總成本最高，其次是傳統的滅活疫苗、蛋白質亞單位疫苗和病毒樣顆粒疫苗。

滅活疫苗與材料和耗材相關的成本相似；資本開支約佔總成本的三分之一。與以 CHO 細胞為基礎的蛋白質亞單位平台相比，使用昆蟲細胞系統生產的病毒樣顆粒 (VLP) 疫苗具有較低的耗材成本，這是由於滴度較高，並且需要較少的批次才能達到相同的年劑量要求。mRNA 疫苗的資本和人工成本最低，這是由於具有最小的生產佔用空間和較簡單的處理工作流程。

圖 3. 在商業規模下，各種模式的個別成本和每劑成本所佔的百分比。

結果：不同疫苗模式的單位作業對整體成本的貢獻

接下來，我們使用該模型來確定不同疫苗模式的每個單位作業的成本。 圖 4以滅活疫苗和 mRNA 疫苗的成本結構比較為例。在考慮整體製造成本分佈時，滅活疫苗的資本費用約為 41%，而 mRNA 疫苗則為 7%；滅活疫苗的材料成本約為 23%，而 mRNA 疫苗則為 81%。成本分佈的差異反映出，與 mRNA 疫苗比較，滅活疫苗的初期資本支出、硬體系統規模及設施佔用面較高。

mRNA流程中成本最高的操作是质粒线性化、转录和酶反应步骤，而其他成本相对较低。對於非活性疫苗，使用內切酶消化宿主細胞 DNA 的成本很高，也增加了整體成本。瞭解各種單元作業的影響有助於將注意力引導到工作流程中可以進一步優化以降低成本的領域。

圖 4. 比較滅活和 mRNA 疫苗模式主要單位作業的成本分佈。

結果：材料和技術對不同疫苗模式整體成本的貢獻

圖 5 顯示了不同材料和技術的貢獻，包括細胞培養基、生物製藥材料、澄清、層析、超過濾、病毒過濾、無菌過濾以及一次性使用袋和管道；資本開支和勞動力並未包括在內。

例如，單次使用耗材是最大的成本貢獻者，根據不同的方式，成本貢獻率從 45% 到 90% 不等。這項分析讓我們了解到哪一種技術提供最佳的優化和降低成本的機會。

對於蛋白質亞單位疫苗和 VLP，層析和澄清過濾器的成本最為突出。對於 mRNA 疫苗，生物製藥材料佔營運成本的 90% 以上。為了降低生產 mRNA 的成本，可以使用較便宜的酵素或核苷酸。另外，也可以使用自我擴增的 mRNA 來減少 mRNA 疫苗的劑量；由於整體劑量較少，因此可以降低每劑疫苗的成本。

圖 5. 比較日常製造中材料和消耗品的貨物成本。

疫苗模式的定性和定量比较

在选择开发路径时，除了成本建模外，还应考虑与不同疫苗模式生产相关的几个定性和定量方面（表 1）。

例如，滅活疫苗具有優良的監管記錄、良好的產品穩定性、製程開發相對簡單，而且免疫原性機制已被充分了解。

然而，這些疫苗可能會造成反向毒力的風險，為操作人員帶來更大的生物安全隱患，因而增加了生產設施的複雜性。

蛋白質亞單位和 VLP 等現代疫苗使用特性良好的抗原，因此與傳統的滅活或減毒活疫苗相比具有安全性優勢。如果抗原已定義，且有多種表達系統可供選擇（如細菌、酵母、哺乳動物細胞、昆蟲細胞），製程開發可快速進行。在適當輔助劑的幫助下，效用通常很高，副作用也可以減到最低。商品成本一般與傳統疫苗相當，但低於 mRNA 疫苗。設施複雜度降低，方法更靈活，生產時間更短。

就疫苗開發速度而言，以核酸為基礎的疫苗是最快的。作為一種成熟的平台技術，mRNA 還能實現極大的製造靈活性和生產速度。在例行的大規模生產中，mRNA 疫苗需要最少的資本安裝，才能生產出相同數量的目標量。在相同的規模下，mRNA 技術可以輕鬆地生產出比滅活疫苗生產線更多的劑量。然而，mRNA 是一種新的方式，不斷演進的法規指引可能會造成不確定性。

表 1. 不同疫苗模式的比較。 * 本模式研究中每批產品的生產時間，單位為天。

模式	開發速度	彈性	生產時間 (批次)	每劑成本（美元）	穩定性	售價（美元）	對人員的生物安全危害	設施複雜性
滅活疫苗	++	+	++++	++++	++++++	+	高	高	是
蛋白質亞單位疫苗	+	++	++	+	++	++<<	中	中	是
病毒樣顆粒 (VLP) 疫苗	+	++	++	+	++	++<<<	中級	中級	是
mRNA 疫苗	++++	+++++		+++	+++	+++	Low<	低	無

正如成本模型情景模擬（圖 6A）所示，生產規模和設施利用率也會影響疫苗製造的成本結構。不同疫苗模式的第 1、2、3 階段和商業規模的生產成本存在巨大差異。在第一階段，使用昂貴的設備生產小劑量的疫苗，因此大部分成本都是固定資本費用。然而，隨著生產規模的擴大，材料和耗材成本大幅提高（圖 6B）。在現實生活中，臨床材料通常是在多產品設施中生產或外包，因此可以分攤並降低資本和人工的絕對成本。

圖 6. 比較從臨床開發到製造的不同製造規模的成本結構。

成本建模為優化生產流程提供關鍵的決策洞察

疫苗產業持續成長和發展。針對 SARS-CoV-2 的疫苗開發速度之快，以及成功預防感染和減輕症狀的效果，加強了疫苗在預防各種傳染病、癌症和其他疾病方面的價值和潛力。這也啟發了人們追求進一步加速生產安全有效疫苗的方法。

因此，世界各地都在努力提高生產效率，各種全球性組織、當地政府和生物製藥公司都推出了以 mRNA 技術為中心的計畫。

當業界尋求加快工作流程、加強生產並將更靈活的方法應用於疫苗製造時，成本建模將成為瞭解和優化流程的有力工具。 

結合對不同模式相關生產參數的定性和定量評估，本文所述的成本模型可提供重要的洞察力，有助於確定哪種疫苗類型最適合特定應用。例如，此成本模型揭示了一些關於 mRNA 疫苗生產的重要發現，顯示此模式可作為低風險生產的穩健起點：

• 儘管 mRNA 疫苗生產的整體成本是不同模式中最高的，但在使用一次性使用設備生產時，這些疫苗的平台技術和彈性所需的資本投資最少。
• 較小的生產規模降低了設備設計的複雜性。
• 較低的使用率意味著每批可生產的劑量更多。

最終，選擇哪種疫苗模式需要考慮成本以及可用資源的評估。除了應用穩健的成本模型之外，與具有生產所有不同類型疫苗模式的全球經驗的技術供應商合作，可以進一步確保成本效益和高品質的流程。

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