固體藥物配方的片劑製造技術

常見壓片製造技術概述

壓片通常由活性藥品成分 (API) 以及一系列具有填料、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、滑順劑、著色劑和調味劑等各種功能的輔料組成。

儘管壓縮片是最廣泛使用的口服固體劑型之一，但其配方仍具有挑戰性。關鍵的第一步是選擇合適的生產方法，並從一系列可優化釋放動力學、穩定性和 API 溶解度的選項中為製劑選擇合適的輔料，以支持所需的治療效果。

片劑製造技術

片劑製造最常見的技術包括直接壓片、乾式造粒和濕式造粒。

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• 製劑工作流程
• <連續製造
• 甘露醇在製片過程中的優點

製造片劑的直接壓縮

直接壓縮 (DC) 是製造片劑的高效方法。製程簡單直接，包括混合 API 和輔料，然後壓片。與其他常見的固體製劑方法不同，DC 不需要額外的加工步驟，也不需要溶劑，而且與使用造粒和製片的製程相比，能耗較低，因此有助於可持續發展。

低劑量和高劑量 API 會以不同的方式對 DC 提出挑戰。

低劑量 API 可能難以達到必要的均勻性和均勻性，因為 API 可能會發生偏析、去混合或沉澱，尤其是當配方成分的顆粒大小差異很大時。小粒度或微粉化 API 常見的流動性和可壓縮性差，可以使用合適的填充輔料來補償，而填充輔料在低劑量 API 配方中所佔的比例相對較大。在高劑量配方中，API 的含量可從 50% 到接近 100% 不等，填充劑通常無法彌補 API 的不良特性。

具有良好流動性和壓縮性的輔料可用於解決這些挑戰，並透過 DC 確保穩健的加工性。通常可提供符合這些要求的特定 DC 級別的輔料。值得注意的是，輔料的粒度分佈對於穩定的混合物而言至關重要。對於許多輔料而言，有不同等級、不同粒徑的產品可滿足不同的需求。

片劑製造的造粒

應該考慮不同的製片選項，因為每種方法都有其優缺點，而所選擇的方法將帶來重要的製程和商業後果。

儘管在製片過程中應始終考慮使用 DC，因為 DC 是一種高效率且直接的方法，而且許多輔料都是針對 DC 製程中可能出現的挑戰而設計，但在某些情況下，使用 DC 並不可行。

在這些情況下，造粒可作為壓片前的額外製程步驟。

造粒製程可使顆粒透過團聚而增大，消除不理想的粉末特性，並透過改善含量均勻性、流動性和可壓縮性，提供後續製程步驟所需的特性。然而，造粒比直流製程更費時，而且在造粒、乾燥和篩選步驟中，有產品交叉污染和產品損失的風險。

濕式和乾式造粒製程的差異在配方工作流程中顯示出來，而各方法與 DC 相比的優點和缺點則總結在表 1 中。

制剂工作流程：

• 干法制粒：不需要液體/粘合劑；不改變化學成份
  • 擠壓
    • 通常使用壓片機或旋轉壓片機形成「塊狀」
    • 塊狀物質經由例如
    • 高壓方法
  • 輥式壓實
    • 在兩個旋轉輥之間壓縮成板材或薄片
    • 板材被碾成顆粒
    • 比蛞蝓法溫和
• 濕法造粒：需要粘合劑；改變化學成分

表 1：固體口服劑製造中常用的製粒技術與直接壓片相比的優點和缺點。

；	Direct compression	直接壓縮	濕法制粒
粉末混合物的制表，無需任何預先的造粒步驟。	粉末材料的機械壓縮以形成顆粒。	使用黏合劑對粉末材料造粒。
決策基礎	API對升高的溫度和/或濕氣敏感：是 適合的粉末混合：透過輔料選擇：是 適當的可壓性 良好的流動性 穩定的均勻性（無脫混） 原料變化：無（高衝擊）	API對高溫和/或濕氣敏感：是 透過輔料選擇適合的粉末混合：是 適當的壓縮性 原料變化：是（影響有限）	API對高溫和/或濕氣敏感：否 透過輔料選擇適合的粉末混合：否 原材料變化：有（影響有限）
優點優點	適合連續製造 (CM)< 高效率製程 降低 API 的應變，使其非常適合敏感性 API 降低時間與資源密集度 減少製程步驟數量 無溶劑	適合中藥製程 無溶劑 不含溶劑	廣泛的應用範圍 存在多種方法，例如高剪切 (HS)、雙螺杆 (TS) 和流化床 (FB) 制粒，其中 HS 和 FB 已廣泛應用於大規模固體劑量製造 CM 適合 (TS、FB)
Cons	為確保粉體混合物具有足夠的可壓縮性，可能需要使用直流等級的輔料，但原料價格可能較高	為確保粉末混合物有足夠的壓縮性，可能需要使用直流等級的輔料，這可能會帶來更高的原料價格 在堅固的顆粒和剩餘的壓縮性之間尋找平衡可能具有挑戰性 需要專用設備	有機溶劑 (FB) 高設備佔用量和運營成本，例如由於必須進行乾燥 有機溶劑 (FB) 高設備佔用量和運營成本，例如由於必須進行乾燥 殘留溶劑風險

乾式造粒

乾式造粒 (DG) 包含機械壓縮法，可使用噴漿或滾筒壓實，而濕式造粒 (WG) 則使用液體和典型的粘合劑來促進粉末顆粒的團聚。

使用 DG 技術在不使用液體的情況下形成顆粒，需要先壓實混合物，然後再將壓縮物的尺寸減小到所需的顆粒尺寸。

在 DC 製程達到極限的情況下，DG 可用於改善流動特性和防止成分偏析，並避免 WG 引起的 API 降解。由於不使用濕氣，DG 特別適合對溶劑或濕氣敏感的 API。與濕法造粒相比，DG 是一種時間更短、成本效益更高的製程。

如圖 1 所示，DG 可以兩種方式進行 - 壓片或滾輪壓實。在塊狀壓縮時，使用壓片機形成大塊片劑（塊劑），然後用錘式粉碎機將其打碎，形成顆粒。在滾輪壓制中，原料在兩個旋轉的滾輪之間被壓成板狀或片狀，然後被碾磨成顆粒。

使用軋輥壓實機的另一個好處是，螺旋進給系統可將粉末原料穩定地輸送到兩個軋輥之間。相反，如果材料的流動特性不佳，則可能會導致使用檯壓機壓實所產生的壓實物出現不同程度的致密化。

濕式造粒

。

在WG中，液體和典型的粘合劑被用於粉末的造粒，製程需要混合、潤濕、濕質期、乾燥和上漿。粘合劑通常是聚合物，例如溶解在水溶液或有機溶劑中的聚乙烯醇 (PVA)、聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)、共聚維酮、澱粉或纖維素衍生物。

雖然水溶液比有機溶劑環保且相對便宜，但它們的乾燥時間較長。WG 中使用的有機溶劑包括乙醇和丙醇。

WG 有幾種方法：

• 高剪切製程使用設備，利用高剪切力將粉末和液體混合，加速製造過程。
• 雙螺桿造粒能以較低的液體濃度連續製造濕粒粉末，並改善產品的一致性。
• 流化床造粒是一種多步驟 WG 製程，粉末在同一容器中進行預熱、造粒和乾燥。

WG製程的成功取決於選擇合適的輔料和合適製程參數的選擇，以達到所需的結合、壓實特性和流動性。如上所述，最廣泛使用的黏合劑包括 PVA、PVP、 copovidone、澱粉和纖維素衍生物；口服劑型中常用的填充劑包括乳糖、微晶纖維素 (MCC)、磷酸鈣和甘露醇。

連續製造

所有這些製片技術既可應用於傳統的分步批次製造，也可作為連續製造流程的一部分。

在連續製程中，重要的是個別元件必須展現出良好的流動性，以確保一致並支援精確的進料和產量，進而確保最終產品的品質和效能保持一致。此外，製程中的控制對於連續製程來說至關重要，而製程分析技術的實施也是關鍵（相較於批次製程，批次製程的最終產品會在每一批次中進行測試和釋放）。

總體而言，與批次製造相比，連續製造具有以下幾項優勢：

• 透過在同一地點運作的單一、端對端製程提高效率
• 無需擴大設備規模
• 提高最終產品品質的一致性
使用製程內控制可降低人為錯誤的風險
• 由於生產速度可控制產量，因此靈活性更高
• 減少人工操作，並縮短設備清潔所需的時間

甘露糖醇在製片過程中的優勢

在 DC、WG 和 DG 中用作填充劑時，甘露醇具有重要的優勢，包括低吸濕性、化學惰性、壓縮性以及能夠形成極為堅固的片劑。愉悅的口感和口腔感覺使其可用於咀嚼、舌下含服和口腔分散片劑型。此外，甘露醇也適用於連續製造；由於其優異的流動性、壓縮性以及對低劑量配方的混合均勻性的影響，某些等級的甘露醇（如 Parteck® M 甘露醇）非常適用於此類製程。

在我們的《配方手冊》中，瞭解更多關於這些製程和適用輔料的配方開發和指南。

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