透過配方增強 API 的溶解度和溶解度

閱讀

• 制劑方法
• 溶出度受限 (DCS IIb) API 的製劑方法
• 選擇增強 API 溶解度的選項

使用高通量篩選和目標導向藥物發現的共同挑戰是 API 溶解性差。

固體製劑的 API 溶解度和溶解度

任何口服製劑都需要良好的 API 溶解度，才能在體內充分吸收。如果 API 未完全或僅部分溶解於吸收部位的胃腸 (GI) 液體中，則無法通過胃腸膜進入全身循環。

对于固体制剂而言，溶解度和溶解速率是生物利用度和治疗效果的关键因素。溶解度是指 API 在溶劑中的溶解程度，而溶解速率則是指 API 在液體中的溶解速率。這兩個因素都會影響 API 在有限的胃腸道液體中溶解的量以及溶解的速度。這就是為什麼兩者都會直接影響吸收程度，進而影響生物利用度。

生物製藥分類系統 (BCS) 於 1990 年代開發，目前仍被 FDA 用於生物豁免。

如圖 1 所示，根據 BCS 系統中的溶解度和滲透性，API 可分為四個等級。

• BCS I 級，包括高溶解度和高滲透性的 API
• BCS II 級，包括低溶解度和高滲透性的 API
BCS Class III，包括高溶解度、低滲透性的 API
• BCS Class IV，包括低溶解度、低滲透性的 API

圖 1. 生物製藥分類系統 (Biopharmaceutical Classification System) 根據 API 的滲透性和溶解性將 API 分為四類。

可開發性分類系統

BCS是

圖 2. 原料藥開發性分類系統在生物製藥分類系統的基礎上增加了溶出率受限原料藥的 IIa 類和溶解度受限原料藥的 IIb 類。

DCS 旨在根據限制 API 吸收的因素（溶出率、溶解度或滲透性）將 API 分類，從而為配方設計師提供支援：

• 溶出率受限：
• 溶解度受限：溶解速率太慢，API 在通過吸收部位（通常是小腸）的時間內無法溶解：溶解度太低，無法在可用的胃腸道液體容積中溶解所需數量的 API：從胃腸道通過腸膜的傳輸速率太低。輔料的選擇和配方對滲透性的影響有限。

溶解度和溶出率均可在 API 加工過程中或配方開發過程中進行優化：

• 在 API 加工過程中：
  o   通過縮小粒徑改善 API 的溶出。
  o   透過改變 API 的化學性質，改善 API 的溶解度。
• 製劑開發過程中：
  o   透過加速崩解，改善 API 的溶解度。
  o   透過物理方法或使用固體分散技術改善 API 的溶解度。

DCS 引導製劑方法

DCS 引導選擇最適合的製劑方法來增進溶解度。這些方法可分為解決溶出率受限 API 的方法 (DCS IIa) 和解決溶解度受限 API 的方法 (DCS IIb) (圖 3)。

圖 3. 根據 API 受溶解速率 (DCS IIa) 或溶解度 (DCS IIb) 的限制，有不同的選項可用來增進 API 的溶解度。這兩種限制都可透過 API 加工或啟用配方來解決。

溶出率受限 (DCS IIa) API 的製劑方法

DCS IIa 類 API 因其溶出率而受限，這就是為什麼它們最能從加快溶出以增加吸收和改善治療效果的製劑方法中獲益。While there are steps you can take to improve the dissolution rate during API 處理時可以採取一些步驟來降低粒度（例如：微粉化或奈米研磨）：

本文將集中討論製劑方法。

加速 API 的崩解

為了加速崩解，您可以使用Parteck^® M或超級崩解劑（例如：Parteck^® M）。例如：Parteck^® CCS croscarmellose）以促進片劑快速分解為主要顆粒。

除了超級崩解劑之外，另一種加速崩解的方法是透過凍乾製造多孔片劑、使用親水性孔隙形成劑，或加入酸和二氧化碳來源（例如：泡騰片）。

增進 API 的溶解度

增進 API 溶解度的另一種方法是使用兩親性聚合物，例如表面活性剂（圖 4），以增進 API 在胃腸道內的濕潤度、改善分散性、將 API 帶入溶液並使其保持在溶液中。當 API 處於溶液中時，便可被吸收。Poloxamers 是聚氧化乙烯和聚氧化丙烯的共聚物，（例如 Parteck^® PLX 188 poloxamer）是製藥業中廣泛使用的輔料，可提高溶出率。這些輔料在各種不同的劑型中都是安全的，並且與多種 API 相容。此外，meglumine也可用作溶出度促進劑。

圖 4. 兩親聚合物用於改善 DCS IIa 級原料藥溶解性能的工作原理

在製劑過程中以親水性潤滑劑取代疏水性潤滑劑

疏水性潤滑劑（例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸或甘油二異山嵛酸酯）因其潤滑功效而在許多製藥過程中使用。這種特質可防止藥片黏在設備上，並減少彈出力。然而，疏水性潤滑劑會降低片劑的崩解和溶解速率。在製劑過程中以親水性潤滑劑 (例如 Parteck^® PLX 188 賦形劑) 取代疏水性潤滑劑可避免此效應。

表 1.比較可用於溶出率受限 API 的方法，包括支援方法選擇程序的標準，以及特定方法的優點與缺點

	崩解加速度	溶出度促進劑	親水潤滑劑
簡短說明	加速片劑崩解，例如加入超級崩解劑	加速溶解，例如使用可促進 API 與外部介質接觸並加速擴散速率的表面活性剂
決策基礎	API溶出率：低 片劑崩解：緩慢	API溶出率：低 可濕性：低	API溶出率：低 製程需要潤滑：是 疏水性潤滑劑的崩解挑戰：是
Pros	易於應用：將賦形劑添加至混劑中 CM 適用 可使用標準製片設備 廣泛用於固體劑量配方	應用簡便：將輔料添加至混合片劑中 適合CM 可使用標準製片設備	容易應用：將賦形劑添加至壓片混合物中 適合CM 可使用標準壓片設備 無緩衝效應*
缺點	片劑成份可能不相容	無明顯缺點	潤滑效果通常較低*，無膠凝/抗黏附效果*< *與疏水性潤滑劑相比

溶解度受限 (DCS IIb) API 的製劑方法

在製劑過程中處理溶解度受限的 API 時會使用固體分散技術，而在 API 加工過程中處理溶解度問題時則會使用鹽或共晶形成、多晶體篩選或原藥形成等技術。在此，我們將介紹製劑方法。

熱熔擠壓

使用熱熔擠壓 (HME)，API 會被加熱並與基質聚合物 (例如...) 混合：Parteck^® MXP 聚乙烯醇）。(圖 5）。然後將混合物擠出，使 API 在分子層級上均勻地分散在聚合物中，將溶解性差的藥物從結晶狀轉換成穩定的非結晶狀。因此，這會產生一種溶解率更高的無定型固體分散體。HME 與直接壓縮和連續製造相容。作為 HME 的替代方案，Parteck^® MXP 也可用於透過 3D 列印形成固體分散液。

圖 5. API 在擠出機中與基質聚合物混合，使 API 能夠均勻地分散在聚合物中。

無機藥物載體

矽石常用於固體劑量製造。為了增進溶解度，並非任何二氧化矽都可以使用。舉例來說，Parteck^® SLC 介孔白炭黑經特別設計，具有高比表面積及特定直徑的介孔。透過其多孔結構中的奈米纖維，即使在高藥物負荷的情況下，也能將 API 穩定在較好溶解的無定型狀態。其表面區域的吸附性可大幅降低分子的流動性，並防止再結晶 - 這使得它甚至適用於 玻璃化不良等化合物，這些化合物在使用其他方法時會面臨再結晶的挑戰 (例如 HME 配方在儲存期間常遇到的問題)。案例研究顯示，Parteck® SLC 介孔二氧化矽可使用一般實驗室設備應用於各種 API，因此可作為配方開發的平台技術。

在此應用中，API 需要載入二氧化矽微粒表面，例如將 API 溶解在有機溶劑中，並在載入過程中除去溶劑（圖 6）。

圖 6. 無機藥物載體的作用模式

表 2.比較溶解度受限 API 的描述方法，包括支援方法選擇程序的標準以及特定方法的優點和缺點

Solubility ltd	熱熔押出	藥物載體	藥物載體	噴霧乾燥
簡短說明		將 API 吸附於無機載具的大表面面積上	。透過有機 API 聚合物溶液的霧化和隨後的乾燥，將 API 分散在聚合載體中
決定基礎	API 水溶性：低 可再溶 API：是* 熔點：低（也可能高）	API水溶性：低 API 在有機溶劑（低沸點、高蒸氣壓）中的溶解性：良好 可溫室馴化的 API：是 玻璃化性差：是/以非結晶形式穩定：不適用	API 水溶性：低 API 在有機溶劑中的溶解性：良好 可藥性 API：是
優點	無溶劑 高彈性與多樣化的下游選項 (例如：無溶劑) 添加增塑劑可擴大應用範圍 良好的可擴展性	適合 CM 適用於高 Tm 僅適用於所需 API 的溶劑 (而非 API + 載體的通用溶劑) 投資少（標準設備） 適用不同的裝載技術	CM 適用 應用廣泛，亦可用於生產規模 熱影響低 製程快速，產量高 製程多樣性：使用各種聚合物和 API、產生無定型固體分散體或進行包封 專門的顆粒設計 良好的可擴展性
缺點	HME通常不適用於對溫度敏感的API* 潛在的儲存穩定性問題（不良玻璃質成型器的再結晶傾向） 聚合物與原料藥的潛在互動問題 * 對於 Parteck® MXP 賦形劑而言，加工溫度範圍非常廣泛，可延伸至具有低熔點和高熔點的原料藥	有機溶劑 不適用於高劑量的 API（受限於片劑尺寸和每片最大載體量） 有機溶劑 高營運成本 殘留溶劑風險	有機溶劑（API 和聚合物所需的通用溶劑） Risk of in-process recrystallization (due to rapid drying of droplets) and potential storage stability issues (recrystallization tendency of poor glass formers) Physicochemical properties of spray-dried solid dispersion typically not suited for DC (e.例如：流動性差） 設備佔地面積大、操作成本高 殘留溶劑風險

若要進一步瞭解我們的功能性 Parteck^® 輔料，請點選以下連結。

在製劑過程中選擇增強 API 溶解度的方案

儘管有許多可用於增強製劑以改善 API 溶解度和溶出度的方案，但適用於某種 API 的製劑方法可能不適合另一種 API。因此，能夠從手邊幾種可用的解決方案中進行選擇變得越來越重要，因為每種解決方案都有其獨特的優點。

我們以下的決策樹可協助您決定採用哪種方法：

1. 首先，確定在空腹狀態模擬腸液 (FaSSIF) 中的溶解度，並考慮溶解最大劑量所需的體積。
2. (a)使用滲透性檢測法（測量化合物滲透 Caco-2 細胞單層的速率）實驗測定滲透性，或(b)使用計算模擬進行理論測定。
3. 如果溶解最大劑量所需的體積低於 500 mL，則表示您的藥物具有高溶解性。

• 如果您的藥物屬於高溶解性，且滲透性為 >1 cm/s x 10^-4，則您的藥物屬於 DCS Class I。
• 如果您的藥物具有高溶解性，且滲透性為 <1 cm/s x 10^-4，那麼您的藥物屬於 DCS Class III。在製劑過程中，滲透性是很難解決的問題，但可選擇的方法包括脂質給藥系統、自乳化系統或延長胃腸道停留時間。然而，對於低滲透性的 API，效果預測並不如溶解/溶解度受限的 API 那般容易，因為轉運器/外流效應也會發揮作用。

4. 如果溶解最大劑量所需的體積大於 500 mL，則表示您的藥物溶解度低，您需要採取措施改善溶解度。如果您的藥物的滲透性為 <1 cm/s x 10^-4，那麼您的藥物就屬於 DCS Class IV。您可以採取一些方法，例如 API 加工或脂質製劑技術，但成功率可能較低，因為這些化合物較具挑戰性。
5. 如果您的藥物的滲透性為 >1 cm/s x 10^-4，那麼您的藥物屬於 DCS IIa 類或 DCS IIb 類，從這裡開始有許多選擇。
   • 如果您的藥物的劑量、溶解度比率和滲透性組合都很好，那麼您就可以選擇DCS：溶出度比和滲透性的組合使其高於 SLAD 線，那麼您的藥物就屬於 DCS Class IIa，您可以考慮使用一些方法來增強溶出性能，例如使用我們的 DCS Class IIa。a href="/product/mm/108212「>Parteck^® PLX 188 或 Meglumine 輔料來加快溶出速度。
   • 低於 SLAD 線的藥物被視為 DCS IIb 類，您有多種選擇來改善溶解度：
6. 如果熔點為 <250 °C，您可以使用以 PVA 為基礎的 Parteck^® MXP 賦形劑進行熱熔擠壓。但是，如果 API 在無定型狀態下會出現穩定性問題，則使用無機藥物載體如 Parteck^® SLC 輔料可能是更適合的替代方案。
7. 如果熔點為 >250 °C，且 API 可溶於有機溶劑，則可使用無機藥物載體如 Parteck^® SLC 賦形劑。

概述：如何在配方開發中應用 DCS

決策樹，說明配方設計師如何針對各 API Alt 文本找出最佳方法：改善 API 溶解度和溶解度的配方方法流程圖。

依據個別需求（由 API 特性和所需的最終配方性能決定），有不同的選項可供選擇，以改善 API 的溶解度和溶出度。找出溶解性問題背後的確切原因並選擇有針對性的配方方法是非常重要的。由於根本原因通常取決於 API，因此適用於某種 API 的配方方法可能不適合另一種 API。因此，配方製造商能夠從手邊許多可用的解決方案中進行選擇就變得越來越重要。

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