Introduction
脂肪族聚酯（例如聚乳酸、聚乳酸-co-聚乙二醇）和聚己內酯以及它們的共聚物）代表了一個多樣化的合成生物可降解聚合物家族，這些聚合物已被廣泛地用於醫療用途，並已經商業化。1 這些聚酯具有優異的組織相容性和安全性，這兩點對於它們在人體中的成功應用至關重要。此外，美國食品藥物管理局 (FDA) 和歐洲醫藥管理局 (EMA) 已批准這些聚合物用於藥物輸送裝置、縫合線和植入物等許多生物醫學應用。生物可分解聚合物奈米顆粒已被廣泛探討用於疏水性及親水性藥物的傳輸，以改善生物利用度、生物活性及控制傳輸。本文探討了藥物輸送所利用的各種聚酯基生物可分解聚合物，並介紹了它們的物理化學特性、形成聚合物奈米顆粒所利用的方法，以及這些材料在生物環境中的降解過程。
生物可分解聚酯
聚乳酸是一種熱塑生物可分解聚酯，源自於可再生資源。聚乳酸的特性由其對映體形式決定。乳酸 (或乳糖酸) 單體是一種手性分子，有兩種可能的對映體，即 D 和 L，因此，"聚乳酸"以下列形式存在：聚(L-乳糖酸) (PLLA)、聚(D-乳糖酸) (PDLA) 以及兩者的混合物，即聚(D,L-乳糖酸) (PDLLA)。PLLA 含量為 90% 的聚乳酸傾向於結晶；而 PDLLA 則是一種無定型聚合物，這是由於其兩個異構單體在聚合物鏈中的隨機位置所致。當需要較高的機械特性 (拉伸強度為 50-70 MPa)時，半結晶聚乳酸通常比非結晶聚乳酸更受青睞。聚乳酸的玻璃轉換溫度 (Tg) 和熔融溫度 (Tm) 分別在 50-65 °C 和 175-180 °C 之間，L-乳酸含量越高，轉換溫度值越高。
聚(乳糖-co-乙二醇)(PLGA)是一種無機共聚物，其物理和機械特性可透過改變乳糖與乙二醇的比例輕鬆調整。據報導，PLGA 共聚物的 Tg 高於生理溫度 (>37 °C)，因此屬於玻璃纖維。由 25-75% 的乳酸組成的 PLGA 是無定型且水解不穩定的，因此是非常有潛力的藥物傳輸應用。此外，由於 PLGA 具有優異的細胞黏附與增殖特性，因此已被用於組織工程。2 Modified PLGA nanoparticles are able to cross the blood-brain barrier and have a potential use in drug delivery to the central nervous system.
聚(ε-己內酯)(PCL)是一種半結晶聚合物，具有低抗拉強度(~23 MPa)、低Tg (~-60 °C)和Tm(~55-60 °C)。在生理條件下，PCL 的降解速度比聚乳酸慢，因此在組織工程中具有許多應用，可作為準備長期植入裝置的彈性材料。3,4 以 PCL 為基礎的奈米微粒也被廣泛探討用於控制藥物輸送系統。各種親水和疏水的藥物分子，例如 DNA、蛋白質等，都可以被生物可分解聚合物包覆，並以奈米粒子的形式傳遞到特定的器官或細胞。6 在過去的幾十年中，已經發表了幾種不同的製備技術，描述了聚酯基微粒（或膠囊）的配方。特定方法的選擇主要取決於聚合物的物理化學特性（即溶解度和分子量）和所加入的生物活性材料（即藥物的疏水性/親水性及其對溶劑的敏感性）。目前，最流行的方法是乳化/溶劑蒸發或擴散、雙乳化、閃速納米沉澱和鹽化出程序，這些方法都會在下文介紹。
乳液/溶劑蒸發 方法涉及水包油型乳液的製備，其中加入少量含有聚合物和疏水性生物材料（如：藥物）的非極性有機溶劑（油相）、藥物）（油相）添加到含有穩定劑的極性溶劑（水相）中。7-9 最常見的穩定劑是親水分子，例如聚乙烯醇、聚山梨醇酯 (TWEEN®)、聚丙烯酸 (poly(acrylic acid))、poloxamers (或 Pluronic®) 和十二烷基硫酸鈉。在溫度升高或壓力降低的情況下，藉由有機溶劑蒸發，在水相形成穩定的奈米粒子。在 乳化/擴散 法中，油相由溶解在部分水可混溶劑（如、10,11 在油包水乳液中加入一定量的水會引起系統平衡的變化，並導致部分水溶性溶劑從液滴擴散到水相。12,13 Double-emulsion Method 的主要優點在於它能夠有效地包封親水性藥物。在這種方法中，將溶解在水中的藥物加入到含有聚合物的有機溶劑中，形成油包水型乳液。然後，將少量的初始乳液加入含有乳化劑 (如 PVA) 的第二水相中，以穩定微粒。含有疏水性藥物的聚合物奈米顆粒可藉由蒸發有機溶劑而獲得。14 在此過程中，聚合物和疏脂藥物溶解在水混溶劑、半極性溶劑（如丙酮）中，並將此溶液添加到含有穩定劑的水溶液中。溶劑擴散使聚合物在水相與精細分散的油滴之間的介面上產生沉澱，形成固體微粒。最後，鹽析出法是一種水包油型乳液，由含有穩定劑和高濃度鹽（如六水合氯化鎂）的主要水相以及溶解在水混溶劑（如丙酮或四氫呋喃）中的聚合物組成。15 由於高濃度鹽的存在，溶劑不會擴散到水相中。在這種水包油型乳液中快速加入大量的水會降低離子強度，導致水溶性有機溶劑遷移至水相中，誘發固體顆粒的形成。在此方法中，顆粒在使用前必須經過淨化，以去除殘留的鹽分和溶劑。納米微粒/膠囊的尺寸很大程度上取決於制備過程，以及所使用聚合物的分子量和親水性/疏水性。
結合乳液/溶劑蒸發技術和迷你乳液技術
透過結合乳液/溶劑蒸發技術和迷你乳液技術，可以製造出尺寸可控且尺寸分佈窄的可生物降解奈米粒子。16,17 此製程包括由水不相溶的有機相和含有聚合物及親水性穩定劑的水相組成的乳液。利用高剪切率來形成直徑約為 50-500 nm 的單分散奈米微粒，以達到迷你乳液的效果。之後，有機溶劑從系統中蒸發，使聚合物在球形奈米反應器中沉澱，形成尺寸可控的固體微粒。這些定義清晰的聚合物奈米粒子的形成過程如圖 1 所示。
方案 1. 在水包油迷你乳液法中形成可生物降解的奈米粒子。
使用了一系列五種不同的聚合物來製備由 方案1中的陰離子十二烷基硫酸鈉（SDS）穩定的納米粒子，如下 表1所示。研究了用於制備聚合物納米粒子的分子量和聚合物類型對粒度和粒度分佈的影響。使用 72 mg SDS 和 0.3 g 聚合物製備微粒。
使用這些聚合物製備的奈米粒子直徑大小從 76 到 165 nm 不等。PLGA獲得的顆粒最小，PCL-2獲得的顆粒最大。一般而言，使用 SDS 作為穩定劑，較高的分子量可使此技術形成較大的微粒（PLLA-1 為 121 nm，PLLA-2 為 106 nm）。聚合物奈米顆粒的形態是以掃瞄電子顯微鏡 (SEM) 來研究。所有的顆粒都呈現球形，具有狹小的多分散性。PLLA-1 顆粒如圖 1 所示。
圖 1. PLLA-1 的 SEM 影像顯示球形和狹窄的多分散性。
以疏水性螢光染料標記（N-(2,6-二異丙基苯基)-苝-3,4-二碳酸二亞酰胺）（PMI）為模型系統，研究了聚合物微粒的負載效率。制備出一系列每克聚合物含有 0.5-2.98 mg PMI 的聚合物奈米粒子。然而，在顆粒純化之後，不論使用何種聚合物，最終包覆的 PMI 濃度都確定為 ~0.7 mg/g。由於存在負表面電荷，這些微粒被用作磷酸鈣生物仿生礦化的模板。18
奈米顆粒降解過程
脂肪族聚酯的降解遵循一種或多種機制，包括化學水解、微生物、酵素和熱降解。19 水解作用從吸水開始，接著是酯鍵的水解裂解。聚合物中的水解作用會受到各種因素的影響，例如化學結構 (例如結晶度和疏水性)、分子量及其分佈、純度、形態、加工方法和儲存條件 (例如溫度、pH 值、鹽的存在等)。20 聚己內酯的降解至少分為兩個階段。在第一階段，酯鍵會發生非酶促的大量水解，這是由聚合物鏈的碳末端基團自動催化的。在此階段中，PCL 裝置可維持其形狀和重量。當 PCL 降解至約 5,000 g/mol 的分子量部分時，即進入第二階段。此時，鏈的分裂率會降低，重量會隨著低聚物從聚合物基質中擴散出來而繼續減少。PLGA 聚合物會降解成乳酸和乙醇酸，以二氧化碳和水的形式排出體外。
顆粒 PLLA-1、PLLA-2、PCL-1、PCL-2 和 PLGA 的降解是根據重量平均分子量 (Mw) 的下降率估算出來的。考慮到迷你乳液形成過程中的超聲處理 (US) 步驟會導致聚合物降解，我們也研究了未經超聲處理製備的最終顆粒的 Mw 。重量損失的標準化數值與儲存時間的關係如 圖2所示。
圖 2. 超聲波處理 (US) 前、超聲波處理後、超聲波處理後 45 天、150 天及 285 天所測量的降解與聚合物類型及分子量的關係。
通過超聲處理形成的所有顆粒都顯示出聚合物分子量的降低，尤其是PCL，其分子量降低了70-75 wt.%。與鏈長較短的聚合物 (PLLA-2 與 PCL-2) 相比，初始分子量較高的聚合物 (PLLA-1 與 PCL-1) 在超聲處理下的降解程度較高。重量損失的差異歸因於超聲波處理時，系統的高剪切力誘發含有較多纏繞鏈的聚合物的熱降解增強。在老化過程中，由於酯鍵的隨機水解裂解，導致分子量快速下降。與其他聚合物相比，無定型 PLGA 顆粒的降解速度稍快，這是由於其較高的滲透性。在 12 個月的時間內，PLLA、PCL 和 PLGA 奈米顆粒的分子量分別降低了 51、78 和 54 wt.%；儘管分子量降低了，但顆粒大小並沒有顯著的變化。以聚酯為基礎的奈米粒子仍是最多用途、最有前景的生物材料類別之一，可經過加工以符合生物醫學應用的特定需求。將聚合物形成奈米微粒可控制可包覆的藥物類型，例如親水性藥物、疏水性藥物、疫苗、蛋白質和核酸。2 將不同的抗癌藥物，例如紫杉醇、順鉑和金鏤梅，納入聚酯基奈米微粒（尺寸範圍在 50 到 500 nm 之間），與游離藥物相比，可強烈增強其抗腫瘤功效。這種增效作用被認為是由於聚合材料能有效保護包封的藥劑不被酵素降解所致。除了提供保護之外，奈米顆粒也可用於在介面上釋放藥物。例如，聚酯基奈米粒子可將生長因子傳遞至組織工程血管移植物，PLGA 奈米粒子包覆支架可有效地將基因或藥物傳遞至血管壁。選擇適當的聚合物組成與分子量，可在較寬的範圍內調整封裝劑的降解動力學與釋放特性。對於微粒形狀、配方和功能化的進一步研究，將帶來目標傳輸和溫度監測的持續發展，以確保成功製造新的改良生物材料。
參考資料
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