簡介
多(2-噁唑啉)(POx)可視為多肽的構象異構體。它們是透過 2-噁唑啉的活體陽離子開環聚合 (LCROP) 合成的，幾乎是在 1966 年由 Litt、Tomalia、Fukui 和 Seeliger 研究小組同時發現的。1-3廣泛的研究由 Saegusa、Kobayashi、R.C.Schulz、Nuyken、Ringsdorf 等人的廣泛研究證明了 LCROP 的高活性，並報導了許多 POx 均聚物、嵌段、無規則、梯度共聚物和官能化 POx。2,4 Wiley-VCH 最近出版的專刊 (Macromol.Rapid Commun. 2012, 33 (19), 1593- 1719）在多篇综述中讨论了 POx 和相关伪多肽的化学、特性和应用的大多数方面。
合成可能性和物理性质
图 1 中概述了 POx 系统的合成可能性。POx 聚合物的結構和功能變化可透過使用單功能到多功能的引發劑以及加入功能性 2-噁唑啉單體而改變。
圖 1.POx 的結構和化學變化可透過引發劑和額外功能單體的選擇來實現。單官能或雙官能起始劑可產生線性 POx，多官能起始劑可產生星狀 POx，而大起始劑則可產生明確的分子刷。對於後者，2-異丙烯基-2-噁唑啉會先經由自由基或陰離子聚合作用聚合。與三氟甲烷反應可得到大引發劑鹽類，這些鹽類透過 LCROP 與大多數 2-oxazolines 發生反應，形成分子刷。
儘管在 20 世紀 90 年代初期，以 POx 為基礎的系統已初步商業化，但 POx 的發展卻沉寂了將近 20 年。5,6
POx的主要物理性质由侧链残基的性质决定。一般而言，POx 是無定型或半結晶聚合物。大多數半結晶 POx 的熔點約為 150 °C，而玻璃轉換溫度則介於 +100 °C和 -80 °C之間，視側鏈的特定性質而定。7-8
有趣的是，大多數 POx 可與多種其他聚合物混溶，並可溶解於各種有機溶劑中。
短 (< C4) 垂链可形成水溶性聚合物，而较长的脂肪族或芳香族侧链可形成疏水性聚合物（图 2）。9,10與其他一些顯著的溫度敏感性聚合物相比，例如聚（異丙基丙烯酰胺）（PNIPAM，Product No.724459）相反，POx 溶液的相變只會在非常狹窄的溫度區間內發生輕微的滯後現象。懸垂基團的變化，以及親水和疏水取代的 2-噁唑啉與異丙基或正丙基取代基 (PiPOx、PnPOx) 的共聚，可在整個溫度範圍 (0 至 100 °C) 內廣泛調整濁點 (Tcp)，並在人體溫度附近微調可溶至不溶的轉換溫度。如 圖 2 所概述，在懸掛鏈中引入 n- 烷基取代基會產生所謂的「聚皂」，意即每個單體單元都具有兩親基調。因此，親水性和疏水性 2-oxazolines 的嵌段共聚會產生單體單元以及聚合物主鏈中具有兩親性對比的聚合物。
狹窄的轉換溫度窗口，以及針對不同目標溫度的可調性，創造了與其他常見聚合物雙親化合物（包括 PEG 系統 (Pluronics)）的有趣比較。這種產生具有量身訂做特性的材料的能力，也適用於更複雜架構32和端基的 POx。11
Lipopolymers
透過起始和/或終止步驟進行官能化，也可以使用脂質作為疏水分子，產生所謂的「脂質聚合物」（圖 3）。12,13早期研究發現，與生物分子結合的親水聚合物具有著名的「隱形效應」（Stealth Effect），因此合成並研究了以POx為基礎的脂質聚合物。然而，只有以 PEG 為基礎的系統因這種特性而廣為人知。後來，POx-脂聚合物被成功地用於設計穩定的仿生模型膜，其形式包括脂質體、空氣-水介面上的單層膜，以及固體支撐（聚合物拴系）膜，與 PEG 系統相比，POx 的性能更佳。14 圖 3中總結了一些使用 POx 系統實現的脂質聚合物實例。
圖 3.透過正烷基或脂質分子與 POx 的不同組合，選擇可調節親水-親脂平衡的 POx 基脂質聚合物。POx懸垂基團的變化也可調節聚合物與水的互動關係（氫鍵），包括寡聚（乙二醇）（OEG）分子。脂質聚合物的末端可透過表面偶合基團如硅烷（直接使用 α,ω-氨基烷基硅烷）或以（保護）哌嗪終止後的聚合物類似反應（如螢光標記）進一步官能化。
生物醫學應用
POx 的生物相容性與 PEG 的問題
儘管隱形效應的早期發現引發了以 PEG 為基礎的脂聚合物和無數 PEG 結合物的廣泛研究和臨床應用，但「POx 化」類似物卻被遺忘了約 10 年。其中一個原因可能是因為早期市場上已有廣泛的定義 PEG。最近，在生物醫學的背景下，對親水性 POx（聚（2-甲基-2-噁唑啉）（PMeOx）和（聚（2-乙基-2-噁唑啉）（PEtOx，產品編號：773379）的進一步研究突顯了這種材料的巨大潛力。與 PEG 相似，PMeOx 或 PEtOx 在小鼠體內幾乎沒有器官吸收（包括肝臟）15 ，即使劑量相當高也基本上沒有細胞毒性。16,17這也包括兩親性 POx，它們是膠束藥物傳輸的主要候選物。18此外，最近在非人靈長類動物身上也證實了以 POx 為基礎的聚合物治療物質的安全施用。在 POx 改性表面上，非特異性蛋白質結合也非常低。5 考慮到 PEG 已經被廣泛研究，以 POx 為基礎的生物材料必須證明其適合作為同等或更好的替代品。其中一個重要因素是 POx 基材料的免疫原性。最近發現，PEG 化合物活化免疫系統的程度比原先預期的更高（活化互補系統並形成抗體）。20,21 因此，若重複施用 PEG 化合物，會迅速從血液中清除（抗 PEG 免疫）：POx 在奈米醫學和癌症研究中的應用
由於結構和化學上的高度可變性，POx 非常適合設計各種主要類型的聚合物治療劑：用於藥物遞送的聚合物膠束、POx-藥物和 POx 蛋白結合物，以及多聚物。與目前使用的「黃金標準」PEG 及相關的多聚酰胺相比，所有臨床前資料都顯示這種聚合物適合醫療用途。然而，到目前為止，POx 還未進入臨床試驗階段，也未獲得美國食品藥物管理局 (FDA) 的批准，作為可對人類施用的配方或藥物的一部分。不過，PEtOx 已經被 FDA 核准為間接食品添加劑。
POxylation：26 在這份早期報告中及之後，POx 經過聚合後修飾，與蛋白質的胺分子發生反應。這些蛋白質包括辣根過氧化物酶、超氧化物歧化酶 (SOD1)、白蛋白、胰蛋白酶、粒細胞集落刺激因子等。因此，親水性 POx 如 PMeOx 和 PEtOx 被利用。然而，蛋白質 PEG 化的一個主要限制是 PEG 化蛋白質在生物屏障上的移動性降低。由於我們先前已證明，控制 POx 的組成可以很好地控制聚合物的內吞作用，16 因此我們假設兩親性 POx 會促進共價附著的蛋白質經由細胞膜的傳輸，類似於 Poloxamer 家族的某些成員。30-32 事實上，研究人員觀察到用兩親 POx 修饰的 SOD1 在體外確實有增加神經元吸收的現象。28 活性氧 (ROS) 濃度的降低顯示蛋白質以活性形式傳遞。
POx-based Polymeric Micelles for Drug Delivery
用兩親小分子和聚合物溶解疏水性藥物，是製備適合腸外給藥配方的直接方法。然而，制劑中藥物濃度低、制劑穩定性差是通常會遇到的重大缺點。如圖4所示，兩親性POx嵌段共聚物可自組合成高度定義且相對較小的聚合物膠束。令人驚訝的是，長期以來都沒有使用這種材料開發出藥物傳輸平台。Jeong 與合作者利用由 PEtOx 作為親水嵌段與 poly(ε-caprolactone)33 組成的嵌段共聚物來增溶紫杉醇 (PTX)。雖然此配方相對有效且安全，但似乎此方法並未進一步發展。其中一個原因可能是這種方法可以納入的紫杉醇量相當少。
圖 4.利用兩親性 POx 對疏水性藥物進行簡單但高效的溶解。聚合物-藥物薄膜加水後，可獲得幾乎不溶於水的藥物的穩定膠束溶液。
我們最近發現，以聚(2-丁基- 2-噁唑啉)s為疏水性嵌段的嵌段共聚物可溶解非常大量的疏水性藥物，包括兩性霉素B、紫杉醇、環孢霉素A、17-AAG等。18 不僅製劑中的相對藥量高達 50 wt.%，整體溶解度也維持在非常高的水準，並可觀察到穩定的膠束溶液。此外，由於優異的溶解度和出色的配方穩定性，可以同時溶解數種藥物，且藥物負載量同樣高。34 以抗癌藥物紫杉醇 (PTX) 為例，溶解度增加約 50,000 倍。不需要額外的配方穩定劑或低溫保護劑。POx 與已溶解藥物的重量比接近 1:1。
基因傳遞
POx 作為複合 DNA 的平台已被詳細研究。舉例來說，Hsiue 與合作者利用眾所皆知的 POx 與 PEI 的水解作用，來製備 PEtOx 與線性 PEI 的嵌段共聚物。35,36眾所皆知陽離子 PEI 可以凝聚 DNA 並幫助細胞轉染。然而，PEI 也以其顯著的細胞毒性而聞名。另一種稍有不同的方法是使用陽離子 POx，它可以由含胺側鏈的單體製備而成。37 Schubert 等人最近利用這種方法製備了陽離子 POx 基水凝膠，用於可逆性 DNA 結合。38
POx 基水凝膠
POx 用來製備水凝膠已有多年歷史。41,42考慮到POx的低蛋白結合性35和優異的合成多功能性，以POx為基礎的水凝膠被研究用於藥物傳輸和組織工程應用也就不足為奇了。43
結論與未來展望
聚噁唑類是透過可控的活體陽離子開環聚合法合成。這可實現各種結構，包括線性共聚物、星形或支化結構，以及瓶刷。除了結構控制外，噁唑啉基單體上的不同取代基還可調整多種特性，不僅包括官能基，還包括刺激反應行為。POx 已被證實具有生物相容性，並正被研究用來取代聚乙二醇。它已被用來在藥物傳輸應用中形成膠束，以及形成 POx-藥物和 POx-蛋白質結合物。目前的研究趨勢顯示，使用 POx 材料的應用將持續擴展至整個藥物輸送和組織工程領域。
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參考資料
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