無銅點擊化學

何謂無銅點擊化學？

無銅點擊化學是一種替代click chemistry，以較低的活化門檻進行，且不含具有細胞毒性的過渡金屬催化劑。¹沒有外源金屬催化劑使得這些反應適合生物正交化學或生物正交click chemistry的活體應用。

Wittig的無銅單擊反應

無銅單擊化學基於一個古老的反應，由Wittig等人於1961年發表。它涉及環辛炔和苯基叠氮化物之間的反應，反應像爆炸一樣進行，得到單一產物，即 1-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛基[d][1,2,3]三唑。² 由於環辛炔分子中存在大量環應變 (18 kcal/mol 環應變)，因此反應速度極快。分子中環應變的釋放會驅使快速反應。據報導，環辛炔能在環境溫度和壓力下，選擇性地與疊氮化物反應，形成三唑的雷公藤混合物，不需要金屬催化，也沒有明顯的細胞毒性。

方案 1. Wittig 的無銅點擊化學

無銅點擊化學產品

Copper-Free Click Chemistry 應用

• 在活體系統中選擇性地標示生物大分子，例如聚糖和脂質，且無明顯毒性。³
• 在活體小鼠中，透過生物對立反應，即疊氮化物和環辛炔的 1,3-二極環化反應，標示生物大分子。⁵
• 可以很容易地合成並運用於疊氮化物標示的聚糖的活細胞螢光成像的 Biarylazacyclooctynone (BARAC)。⁶
• 利用雙官能氟化環辛炔，原位「點擊」交聯疊氮化物結尾的光降解星型聚合物⁷
• 新的鉑(IV) [PtIV] 原藥的官能化。這些原藥可利用單一前體安裝靶向分子、傳遞系統和螢光報告器，能夠釋放具有生物活性的順鉑。⁸
• 金奈米粒子 的功能化 與一價馬來酰亞胺，通過 無銅click化學在奈米粒子 上安裝馬來酰亞胺基團。⁹
• 利用無銅點擊化學合成了由甲殼素和透明質酸衍生的生物相容性和可生物降解的多糖水凝膠。¹⁰
• 鄰苯二甲酸酯類增塑劑的三唑類似物（PVC-DEHT、PVC-DBT 和 PVC-DMT）已通過無銅叠氮烷基單鍵反應製備。二(2-乙基己基)-1H-三唑-4,5-二羧酸鹽 (DEHT)、二(n-丁基)-1H-1,2,3-三唑-4,5-二羧酸鹽 (DBT) 和二(甲基)-1H-三唑-4,5-二羧酸鹽 (DBT)。i>H-三唑-4,5-二羧酸鹽 (DMT) 經由銅自由點擊反應 (Scheme 2)，共價地連接到叠氮功能化的聚氯乙烯 (PVC)。¹¹

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方案 2. 利用無銅疊氮-炔咔反應製備鄰苯二甲酸酯類增塑劑的三唑類似物。

• 新型二氟化環辛炔(DIFO)試劑被用於體外和體內生物分子位點選擇性標記的無銅咔嗒化學中。

方案 3. 銅催化偶氮烷基環加成反應。

• 無催化劑的點擊反應是制備以放射性金屬為基礎的藥物的有用工具。放射性示踪剂[⁶⁴Cu]DOTA-ADIBON₃-Ala-PEG₂₈-A20FMDV2，用于整合素α的正电子发射断层成像。_vβ₆ 表達的腫瘤。¹³
• 通過無銅點擊反應對含環辛炔分子進行碘放射性同位素標記的研究已經被報導。使用錫前體 在室溫下進行放射性碘化，獲得 ¹²⁵I-標示的疊氮化物。利用疊氮化物對含有 cRGD 多肽的二苯並環辛炔 (DBCO) 和金納米粒子進行標籤，以良好的放射化學收率 (67-95%) 得到三唑類化合物。此方法可用於在體外和體內用碘放射性同位素標記含 DBCO 基團的分子。¹⁴
• 蛋白位點特異性標記技術涉及二苯並環辛炔-氟-545 (DBCO-fluor 545) 與含疊氮化物的非天然氨基酸 (UAA) 之間的無銅 菌株促進的疊氮化物-炔環化反應 (SPAAC)。¹⁵

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參考資料

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