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Activation of diverse signalling pathways by oncogenic PIK3CA mutations.

Nature communications (2014-09-24)
Xinyan Wu, Santosh Renuse, Nandini A Sahasrabuddhe, Muhammad Saddiq Zahari, Raghothama Chaerkady, Min-Sik Kim, Raja S Nirujogi, Morassa Mohseni, Praveen Kumar, Rajesh Raju, Jun Zhong, Jian Yang, Johnathan Neiswinger, Jun-Seop Jeong, Robert Newman, Maureen A Powers, Babu Lal Somani, Edward Gabrielson, Saraswati Sukumar, Vered Stearns, Jiang Qian, Heng Zhu, Bert Vogelstein, Ben Ho Park, Akhilesh Pandey
ZUSAMMENFASSUNG

The PIK3CA gene is frequently mutated in human cancers. Here we carry out a SILAC-based quantitative phosphoproteomic analysis using isogenic knockin cell lines containing 'driver' oncogenic mutations of PIK3CA to dissect the signalling mechanisms responsible for oncogenic phenotypes induced by mutant PIK3CA. From 8,075 unique phosphopeptides identified, we observe that aberrant activation of PI3K pathway leads to increased phosphorylation of a surprisingly wide variety of kinases and downstream signalling networks. Here, by integrating phosphoproteomic data with human protein microarray-based AKT1 kinase assays, we discover and validate six novel AKT1 substrates, including cortactin. Through mutagenesis studies, we demonstrate that phosphorylation of cortactin by AKT1 is important for mutant PI3K-enhanced cell migration and invasion. Our study describes a quantitative and global approach for identifying mutation-specific signalling events and for discovering novel signalling molecules as readouts of pathway activation or potential therapeutic targets.

MATERIALIEN
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Sigma-Aldrich
Kaliumphosphat, ACS reagent, ≥99.0%
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DAPI, for nucleic acid staining
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Kaliumphosphat, powder, suitable for cell culture, suitable for insect cell culture, suitable for plant cell culture, ≥99.0%
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Hydrocortison, BioReagent, suitable for cell culture
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L-Arginin, from non-animal source, meets EP, USP testing specifications, suitable for cell culture, 98.5-101.0%
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Hydrocortison, γ-irradiated, powder, BioXtra, suitable for cell culture
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Hydrocortison, ≥98% (HPLC)
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Monoklonales Anti-β-Aktin in Maus hergestellte Antikörper, clone AC-74, ascites fluid
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Kaliumphosphat, for molecular biology, ≥98.0%
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SAFC
L-Arginin
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Sigma-Aldrich
L-Arginin, 99%, FCC, FG
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Sigma-Aldrich
Kaliumphosphat, BioUltra, for molecular biology, anhydrous, ≥99.5% (T)
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USP
Hydrocortison, United States Pharmacopeia (USP) Reference Standard
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Sigma-Aldrich
Kaliumphosphat, 99.99% trace metals basis
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Sigma-Aldrich
L-Arginin, reagent grade, ≥98%
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Kaliumphosphat, ReagentPlus®
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USP
Monobasisches Kaliumphosphat, United States Pharmacopeia (USP) Reference Standard
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Sigma-Aldrich
Hydrocortison, meets USP testing specifications
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Kaliumphosphat, tested according to Ph. Eur., anhydrous
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Supelco
Kaliumphosphat, Pharmaceutical Secondary Standard; Certified Reference Material
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Supelco
Hydrocortison, Pharmaceutical Secondary Standard; Certified Reference Material
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Supelco
L-Arginin, Pharmaceutical Secondary Standard; Certified Reference Material
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Hydrocortison, European Pharmacopoeia (EP) Reference Standard
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Hydrocortison, British Pharmacopoeia (BP) Assay Standard
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Hydrocortison für die Peakidentifizierung, European Pharmacopoeia (EP) Reference Standard
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