タンパク質分解化合物ビルディングブロック
標的タンパク質分解（TPD）は、細胞のプロテアソーム分解経路を効果的に活用し、細胞から速やかに標的タンパク質を取り除く新しい創薬モダリティです。この新しい創薬モダリティで、従来の阻害薬とは大きく異なる新薬を開発し、創薬が困難な標的タンパク質や難病の解決に近づける可能性があります。
私たちのタンパク質分解化合物ビルディングブロックの多様なポートフォリオを用いれば、細胞内の標的タンパク質を効果的に分解する物質のスクリーニングに用いるタンパク質分解化合物のライブラリーを容易に構築できます。タンパク質分解誘導キメラ分子（PROTAC™）などのタンパク質分解化合物は、以下の3主成分を含む二官能性分子です。
- 一方の末端に標的タンパク質（POI）と結合するためのリガンド
- 他方の末端にE3リガーゼと結合するためのリガンド
- 両末端リガンドをつなぐクロスリンカー
タンパク質分解化合物ビルディングブロックのポートフォリオ
タンパク質分解化合物ビルディングブロックは、以下の要素を組み合わせたものです。
- E3リガーゼCereblon（CRBN）またはvon Hippel–Lindau（VHL）を標的とするリガンド
- 長さと組成の異なるクロスリンカー
- 共通の官能基に反応性を示す結合部位
標的タンパク質分解を成功させるために必要なすべてのもの
タンパク質分解化合物がPOIとE3ユビキチンリガーゼに同時に結合することで、POIをE2ユビキチン結合酵素に十分に接近させポリユビキチン化し、ユビキチン・プロテアソーム系によるタンパク質分解へと誘導します。
タンパク質分解を成功させるには、低分子の標的タンパク質分解化合物の正確な設計が必要不可欠です。リガンドとクロスリンカーのわずかな違いが、POIやE3リガーゼとの結合に影響を及ぼします。したがって、構造が少しずつ異なる多数のアナログライブラリを構築し、細胞内でのスクリーニングによって標的の分解に最適な分解誘導化合物を決定します。
タンパク質分解化合物ビルディングブロックは、合成を効率化するために、標的リガンドと共有結合するペンダント基を持つクロスリンカー-E3リガンド複合体です。一連のビルディングブロックは同じ官能基を有するため、1つの標的リガンドを複数のビルディングブロックに同時に結合させることができ、迅速なライブラリー構築とスクリーニングを可能にします。
タンパク質分解化合物の長所
- 適合性：リンカーは標的リガンド上に存在する共通の官能基と結合します
- 分子デザイン：リンカーとリガンドのさまざまな組み合わせを戦略的に検討することは、標的タンパク質の分解化合物のデザインに有用です
- 合成時間の短縮：E3リガンド-クロスリンカー複合体を用いることで、タンパク質分解化合物の合成に費やす時間を短縮できます
- ライブラリーの構築：同じ結合部位を持つビルディングブロックを使用することで、複数のタンパク質分解化合物のパラレル合成が可能です
PROTAC™ is a registered trademark of Arvinas Operations, Inc.
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