Přehled cest reakce na poškození DNA: Signalizace a cíle

 

• Co je dráha reakce na poškození DNA?
• Klíčové cíle kontrolních bodů poškození DNA
• ATM a ATR
• p53
• Reference

 

Cílení na dráhu reakce na poškození DNA je důležité při výzkumu rakoviny, buněčné signalizace, neurologických onemocnění a dalších. Níže se podívejte, jak klíčové cíle poškození DNA, jako jsou MDM2, p53, ATM, ATR, p21, CDK2/Cyklin E, GADD45 a další, vzájemně působí při regulaci kontrolních bodů poškození DNA.

Co je dráha reakce na poškození DNA?

Dráha odpovědi na poškození DNA (DDR) je iniciována buňkami za účelem opravy DNA, když zjistí poškození DNA. Existují různé typy poškození DNA včetně endogenního poškození DNA a exogenního poškození DNA. Příklady jednotlivých druhů zahrnují:¹

• Endogenní: chyby při replikaci, deaminace bází, oxidační poškození reaktivními formami kyslíku atd.
• Exogenní: ionizující záření, ultrafialové záření, chemické látky/toxiny, stres z prostředí atd.

Mezi účinky poškození DNA patří mutace, apoptóza a další. Toto poškození může vést k dysregulaci funkce buněk a nakonec k rakovině, neurologickým onemocněním a předčasnému stárnutí.²

Klíčové cíle kontrolních bodů poškození DNA

Existují kontrolní body buněčného cyklu, které mohou být aktivovány v reakci na poškození DNA. Mezi tyto kontrolní body poškození DNA patří např:

• Kontrolní bod G1 (mezi fázemi G1 a S)
• Kontrolní bod Intra-S (ve fázi S)
• Kontrolní bod G2 (mezi fázemi G2 a M)

Klíčové proteiny spojené s těmito kontrolními body v dráze DDR lze využít jako cíle k hlubšímu pochopení tohoto procesu a nalezení potenciálních terapeutik. Mezi tyto klíčové cíle kontrolních bodů poškození DNA patří např:

• MDM2 (Mouse double minute 2)
• p53 (Tumor protein p53)
• ATM (Ataxia-telangiectasia mutated)
• ATR (Ataxia-telangiectasia and Rad3-related)
• p21 (inhibitor cyklin-dependentní kinázy)
• CDK2/Cyklin E (cyklin-dependentní kináza 2)

Cíle DDR hrají klíčovou roli v mechanismech podílejících se na kontrolních bodech G1/S, S a G2/M. ³ Konkrétně role ATM, ATR a p53 jsou populární ve výzkumu reakce na poškození DNA.

ATM a ATR

ATM je důležitá v různých aspektech reakce na poškození DNA (obrázek 1). Kináza ATM je aktivována dvouřetězcovými zlomy DNA, které vedou ke změně chromatinu a spouštějí kontrolní bod G1 prostřednictvím aktivace kinázy kontrolního bodu 2 (CHEK2). CHEK2 pak inhibuje CDC25A, což jí brání v inhibici CDK2/Cyklinu E a v konečném důsledku brání přechodu buňky do fáze S. ³

Kináza ATR je aktivována dvouřetězcovými zlomy DNA a zablokovanou transkripcí a aktivuje kontrolní bod intra-S. ATR aktivuje checkpoint kinázu 1 (CHEK1), která indukuje degradaci CDC25A a zastaví buňku v pokračování přes fázi S. ³ Kináza ATR a CHEK1 také aktivují kontrolní bod G2. CHEK1 inhibuje CDC25C, což brání přechodu buňky do fáze M. ³

Obrázek 1. Dráha odpovědi na poškození DNA se zaměřením na mechanismy ATM a ATR.

p53

Kontrolní bod G1 je rovněž závislý na p53. Nádorový supresorový protein p53 je známý jako "strážce genomu" a běžně se nachází v nízkých hladinách díky interakcím v negativní zpětné vazbě s MDM2, ubikvitin ligázou. ⁴ V reakci na poškození DNA může ATM vyvolat fosforylaci p53, která sníží účinek MDM2 a aktivuje p53. Reaktivní formy kyslíku (ROS) rovněž aktivují p53. To indukuje p21 (obrázek 2), který inhibuje CDK2/Cyklin E a brání přechodu do fáze S.⁵

Aktivovaný p53 také reguluje komplex GADD45, jehož produkty ovlivňují zástavu buněčného cyklu a apoptózu a brání přechodu do fáze S. V případě, že je p53 aktivován, dochází k jeho aktivaci. Může také iniciovat opravu DNA. ⁶ Komplex GADD45 může také inhibovat CDC2, což má za následek zástavu fáze G2/M a brání vstupu do mitózy v kontrolním bodě G2. ⁴

 

Obrázek 2 Dráha odpovědi na poškození DNA se zaměřením na p53.

Cesta a informace uvedené na této stránce slouží pouze pro vzdělávací účely. Před prováděním výzkumu se vždy seznamte s literaturou.

Odkazy

1. Chatterjee N, Walker GC. 2017. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ. Mol. Mutagen.. 58(5):235-263. https://doi.org/10.1002/em.22087

2. Tiwari V, Wilson DM. 2019. DNA Damage and Associated DNA Repair Defects in Disease and Premature Aging. The American Journal of Human Genetics. 105(2):237-257. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2019.06.005

3. Visconti R, Della Monica R, Grieco D. 2016. Cell cycle checkpoint in cancer: a therapeutically targetable double-edged sword. J Exp Clin Cancer Res. 35(1): https://doi.org/10.1186/s13046-016-0433-9

4. 2013. The MDM2-p53 pathway revisited. J Biomed Res. https://doi.org/10.7555/jbr.27.20130030

5. Stewart ZA, Leach SD, Pietenpol JA. 1999. p21 ^Waf1/Cip1 Inhibition of Cyclin E/Cdk2 Activity Prevents Endoreduplication after Mitotic Spindle Disruption. Mol Cell Biol. 19(1):205-215. https://doi.org/10.1128/mcb.19.1.205

6. Liu W, Lu X, He G, Gao X, Xu M, Zhang J, Li M, Wang L, Li Z, Wang L, et al. Protective Roles of Gadd45 and MDM2 in Blueberry Anthocyanins Mediated DNA Repair of Fragmented and Non-Fragmented DNA Damage in UV-Irradiated HepG2 Cells. IJMS. 14(11):21447-21462. https://doi.org/10.3390/ijms141121447