簡介
免疫組織化學 (Immunohistochemistry, IHC) 可用於表徵所有組織的細胞內蛋白質或各種細胞表面。個別標記或更常見的各種標記蛋白組可用於描述各種腫瘤亞型、確認原發組織、區分轉移腫瘤和原發腫瘤，並提供對預後、預測治療反應或評估治療後殘留腫瘤可能很重要的額外資訊。有越來越多可用的抗體，這些抗體有助於免疫組織化學在乳房病理學中解決診斷問題或判斷預後及對治療的反應。
良性還是惡性，這就是問題所在
乳腺腫瘤病理學中出現的最重要診斷問題是：各類良性病變和癌的鑒別診斷、原位癌和浸潤性癌的區分、微小浸潤及其模仿病變的診斷和區分，以及確認乳房是轉移性癌的原發部位。
正常乳腺組織
正常腺體乳腺組織由三種細胞類型組成，它們表達不同的蛋白質子集：管腔細胞、基底細胞和肌上皮細胞。管腔細胞表達細胞角化素 (CK 7、-8、-18、-19)、上皮膜抗原 (EMA)、乳脂球膜抗原 (MFGM)、α-乳清蛋白、雌激素受體 (ER) 和孕酮受體 (PR)。肌上皮细胞表达基底细胞型 CKs（CK 5&6、-14、-17）和特异性标记物：平滑肌肌动蛋白（SMA）、钙蛋白、S100 和 p63：SMA、鈣蛋白、p63、SMMHC。
圖 1.鈣化蛋白 (CALP) 對乳腺腺瘤的影響
世界衛生組織的《乳腺和女性生殖器官腫瘤的病理和遺傳學》指出："'浸潤性乳腺癌是一組惡性上皮腫瘤，其特點是侵襲鄰近組織，並有向遠處轉移的明顯傾向。"2 組織學上，侵襲的特徵是缺乏 肌上皮細胞 (MECs)，在功能上是平滑肌 ('「肌，」') 和上皮細胞的混合體。具有收縮特性）和上皮細胞（具有由膠原蛋白介導的細胞-細胞連接）的混合體，在免疫組織化學上表達絲狀 SMA 和 平滑肌肌球蛋白 以及中間絲（上皮角蛋白）。
然而，在常規蘇木精及伊紅（H&E）切片上，MECs 的存在與否並不總是那麼容易察覺。Throughout the years, researchers have discovered several immunomarkers that target different proteins in MECs to provide an objective measure of evaluating them when encountering challenging cases, to differentiate carcinoma 原位癌 (CIS)（導管性 [DCIS] 或小葉性 [LCIS]）或硬化性腺病與浸潤性乳癌 (CA) 的區別，以及良性或不典型乳頭狀病灶與乳頭狀 CA 的區別。
MEC標誌物的效用來自於 原位 癌仍包含在導管和小葉內，因此被MEC層和基底膜包圍。相反，浸潤性癌細胞已突破 MEC 層和基底膜，進入周圍的基質。
3D 模式
专为提供极精简与友善操作接口的BIOS环境所设计，技嘉独特的3D模式，提供完全互动且说明详尽的图形接口，用户能够轻松且直觉性的调整UEFI BIOS设定，以获得优化性能。這些蛋白包括 SMA、calponin 和平滑肌肌球蛋白重鏈 (SMMHC)。這三種標記物都有一個共同的特徵，就是會對肌成纖維細胞染色，這會造成詮釋上的問題。肌成纖維細胞可能與浸潤性腫瘤巢緊密對立，造成 MEC 層完整無損的錯覺，導致浸潤性癌的假陰性診斷。
雖然 calponin 在三種標記中具有最高的敏感性，但 SMMHC 具有最高的特異性，因為它很少在肌成纖維細胞中表達。
p63，p53 基因家族的成員，在不同器官的上皮基底細胞中優先表達。p63 是一種敏感且特異的 MEC 標記，只在 MEC 的核中表達，與肌成纖維細胞無交叉反應。但需要注意的是，p63 在某些類型的浸潤性乳癌中也有表達，如腺樣囊性癌、鱗狀分化的移行性癌和基底樣乳癌。在乳頭狀病灶中，尤其是乳頭狀 CA，p63 在腫瘤細胞中可能會呈現局灶性斑塊反應，比例高達 33.3%。由於其點狀非連續的核染色模式，在硬化性腺病和乳頭狀病變等病變中可能不容易評估。
Maspin是與蛋白酶抑制劑serpin家族相關的候選抑癌基因的產物，在乳腺的MECs中強烈表達。Maspin是一種敏感的MEC標誌物，具有核和胞質染色模式，背景潔淨，與基質肌成纖維細胞或血管平滑肌細胞無交叉反應。 根據Liu maspin在乳腺CA和正常組織中的表達 得到以下數據：(1)對 MECs 的敏感度為 100%；(2)與肌成纖維細胞或血管平滑肌細胞沒有交叉反應，其他人也有報告；(3)29% (259 個中的 75 個) 侵襲性乳腺 CAs 以局部到瀰漫的模式表達 maspin。4,6
其他 MEC 標記，如 SMA、p-cadherin、Wilms 腫瘤 1 (WT1)、S100 及高分子量細胞角蛋白 (HMWCK) 或基底型細胞角蛋白 (CK)（CK 5&；6、CK 14、CK 17、CK 903）較少使用，因為它們與肌成纖維細胞和血管 SMA 有明顯的交叉反應、在腫瘤細胞中常有反應（HMWCK 或基底型 CK、S100、p-cadherin），或靈敏度較低（WT1 和 S100）。
評估良性硬化病變和腺病的肌上皮細胞標記
adial疤痕和複雜硬化病變是良性病變，特徵是良性腺體和小管在纖維/纖維結締組織基質內增生。放射學上，它們可能呈現類似癌的棘狀腫塊。組織學上，彈性基質可能類似脫鈣，而夾雜的腺體可能與浸潤性癌症混淆，尤其是管型。在這些病例中，必須使用 IHC 來突顯 MEC 層。然而，如前所述，與硬化性病變相關的 MEC 可能與正常導管和小葉周圍的 MEC 層具有不同的免疫表型特徵。在一項研究中，觀察到與正常 MECs 相比，32% 的病例中 CK 5&6 表達降低，20% 的病例中 SMMHC 表達降低，6% 的病例中 calponin 表達降低。3,6
微腺腺瘤病 是腺瘤病變的一個有趣例子，它不僅缺乏小葉中心結構，也缺乏外層 MEC。有報告指出，非典型微腺腺瘤在組織學上模仿浸潤性癌，無論是在建築學或細胞學層面上。 免疫組織化學上，微腺泡腺瘤對所有 MEC 標誌物均為陰性，對雌激素受體 (ER)、孕激素受體 (PR) 及人類表皮生長因子受體 2/Neu (Her2/Neu)，即'「良性三陰性病變」'也是陰性。''膠原蛋白 IV 和層黏蛋白的免疫組織化學染色顯示腺體周圍有一層厚厚的基底膜。此外，微腺腺瘤病的細胞特徵性地 S100 蛋白呈陽性，而上皮膜抗原呈陰性。
膠原性球形增生 是一種罕見的乳房良性病變，在1%到2%的手術標本中偶然發現。組織學上，這種病變的特徵是導管增生呈楔形排列。楔形空隙內有一層減弱的 MECs，充滿淡粉紅色至藍灰色的物質。乳腺腺樣囊性癌是一種罕見的乳癌，佔所有病例的 1%以下。從組織學角度來看，這些腫瘤與唾液腺的同類腫瘤相同，由兩種細胞類型組成：內覆管狀導管樣結構的立方上皮細胞，以及可製造酸性黏多醣和豐富基底層物質的肌上皮樣細胞。
腺樣囊性癌 可呈現多種結構模式，包括實體、小梁狀、管狀和楔形結構。這些型態在特定腫瘤中可能並非均勻分佈，造成潛在的診斷困境。肌上皮標記在區分這些病變方面扮演重要角色。膠原性球形瘤中，MEC標誌物在導管周邊及管腔周圍呈陽性染色。在腺樣囊腫癌中，其模式很有趣：p63 染色在基底樣細胞中呈陽性，但 calponin 和 SMMHC 染色則呈陰性。c-kit 在腺樣囊腫癌中呈典型的陽性，而在 膠原性鱗狀上皮瘤中則呈陰性。
MEC標記的清單不斷增加。雖然有許多指標可供使用，但其靈敏度和特異性各有不同，而且在解讀時應注意潛在的陷阱。在理想的情況下，非侵入性病變應該有一層周圍的 MEC。但實際上，與各種病理損傷相關的 MECs 可能與正常導管和小葉周圍的 MECs 呈現免疫表型上的差異。雖然這種現象的生物學意義仍不確定，但它強調了幾個事實。首先，不應僅基於一種 MEC 標記的陰性結果來診斷是否有入侵。其次，即使是罕見的 MEC 染色也足以排除侵襲。最後，IHC 的詮釋應總是以 H&E 的外觀為背景。3-7
鱗狀或管狀癌：E-cadherin、p120 Catenin、CK 8
鱗狀或管狀癌：E-cadherin、p120 Catenin、CK 8
圖 2.乳癌上的 E-cadherin (EP700Y)
判斷原位癌是否為葉狀癌導管癌導管癌 對臨床管理有影響，也是IHC相當有價值的另一種情況。一般而言，乳腺管癌和乳腺小葉癌，不論是浸潤性或原位癌，都可以在 H&E 染色的切片中區分出來。在具有非特異形態特徵的病例中，可透過 IHC 進行分類；目前使用 E-cadherin 和 p120 Catenin 來區分兩者。
浸潤性 導管性 caricnoma (IDC)通常由單灶病變形成，與此相反，浸潤性 球形導管癌 癌的遠端轉移多累及肺、肝和腦，而 小葉癌 癌的遠端轉移多累及鉤膜、腹膜、骨、骨髓和胃腸道及婦科的內臟器官。 與患有 IDC 的婦女相比，患有 ILC 的婦女發生對側癌變的相對風險從1.6到2.0不等。除了免疫組織化學評估的診斷生物標誌物的差異外， ILC 與 IDC 在風險因素、基因組圖像和全局轉錄程式上也有差異。8
ILC 和 IDC之間存在一些重要的生物行為差異。例如，當分層到匹配的組別時， ILC 傾向於顯示較差的長期結果，有較高的遠端轉移、復發和乳癌死亡率發生率。這兩種乳癌的另一個有趣差異是放射學辨識的困難度，高於ILC，因為它的乳房受累更為瀰漫和多灶性。7,8
E-cadherin是CDH1基因（16q22.1），是一種跨膜細胞黏附分子，由一個澱粉質域和一個細胞外域組成，前者透過細胞內的catenins與以動脈為基礎的細胞骨架互動，而後者則參與同型細胞間的黏附。這個cadherin-catenin系統對大多數上皮組織的組織和完整性非常重要。3,4,7,8
E-cadherin功能缺失。E-cadherin功能喪失和/或cadherin-catenin複合物功能失調是小葉瘤常見的發現，從分子遺傳的層面來看，是由CDH1基因畸變引起的，有幾種機制，例如CDH1在染色體臂16q上的體質突變與雜合性喪失，以及表觀遺傳學的改變、CDH1基因的同源缺失、CDH1基因啟動子高甲基化等。3,7,8
免疫組織化學上，分子事件與 E-cadherin 完全喪失表達或 E-cadherin 蛋白的異常定位（胞質、頂端或核周）相關。從形態學的角度來看，E-cadherin-catenin複合物的喪失或功能異常決定了 小葉瘤的表型特徵，例如黏附性腫瘤細胞、瀰漫性浸潤生長模式和明顯的轉移模式。nbsp; 許多研究已經探討了E-cadherin蛋白在小葉性和導葉性CA中的表達，並發現在大多數 小葉性和導葉性CA中E-cadherin蛋白表達完全喪失。nbsp;lobular CAs 中的 E-cadherin 表達完全消失，與大多數 導管性 CAs 中 E-cadherin 的瀰漫膜染色形成對比。3,7,8
p120 Catenin，最初被描述為Src癌蛋白的突出底物，編碼於11q11帶，屬於catenin家族。catenin（包括 a-catenin、b-catenin、plakoglobin 和 p120 catenin）的主要作用是將 E-cadherin 複合物固定在動脈細胞骨架上。a-catenin 和 b-catenin 與 E-cadherin 的羧基末端胞質尾部複合，而 p120 catenin 則固定在 E-cadherin 的並膜部位。p120 catenin 大部分與膜上的 E-cadherin 結合，只有少量的 p120 catenin 儲存在胞質中。免疫組織化學上，p120 catenin 可在各種上皮和非上皮組織的細胞膜中被偵測到。Shibata 等人研究了 60 例 CA；他們發現 55 例 (92%) 缺乏 E-cadherin 表達，也失去了 p120 catenin 的膜染色，而顯示出胞質染色模式。相反地，剩餘的 5 個病例（8%）則顯示完整的 E-cadherin 表達，p120 catenin 呈膜性陽性。該研究顯示 p120 catenin 與 E-cadherin 共同位於正常乳腺上皮細胞的側膜，而 p120 catenin 則位於 E-cadherin 缺乏的小葉癌細胞的胞質內。一些研究評估了 p120 catenin 在非腫瘤性乳腺組織、小葉瘤和導管 CA 中的表達，並在正常組織和導管癌中觀察到強烈的、線狀的膜免疫染色，而在小葉瘤（原位癌 和浸潤性）中則有強烈的胞質免疫染色。3,7
此外，CKs 表達的差異也可能被利用：小葉癌通常會表達 HMWCK (克隆 34βE12)，但在大多數 DCIS 的病例中，HMWCK 則不存在或以低水平表達。在相同的情況下，CK 8 在 導管癌 細胞的周邊細胞質中染色，而核周染色則是 小葉癌的特徵。3,4,8
乳頭狀病變的評估
病變上皮周邊的 MECs 免疫組織化學評估已被用作區分浸潤性和非浸潤性病變的手段。 在乳頭狀病灶中，數項研究報導 100%的良性導管內乳頭狀瘤有或沒有導管增生，而在囊內（包裹）乳頭狀 CA 中，MEC 表達為 0% 或局灶性、弱衰減。在評估非典型乳頭狀病變（涉及良性導管內乳頭狀瘤或乳頭狀 DCIS 的 ADH/DCIS）時，HMWCK 表達的免疫組織化學評估是一種有價值的輔助方法，其中良性乳頭狀病變在 88% 到 100% 的病例中會在整個病變中呈現強、馬賽克式的反應，而非典型乳頭狀病變則無反應，在 80% 到 100% 的病例中顯示管腔上皮細胞的克隆性增生。
荷爾蒙受體（如 ER）可能有額外價值；一般而言，良性病變只呈現散在染色，而不典型乳突病變通常呈瀰漫性陽性。此外，神經內分泌標誌物，如突觸素及嗜铬粒蛋白，據報導在大多數實性乳突狀 CA 中呈陽性，而在良性及不典型乳突狀病灶中則呈陰性。4,5
紡錘細胞病變的評估
乳房的紡錘細胞病變很罕見，但常構成診斷上的挑戰，尤其是在有限的針芯活組織檢查標本中。最常見的單相型紡錘細胞病變包括 纖維瘤病、肌成纖維母細胞瘤和炎性肌成纖維母細胞瘤（假腫瘤）；變形（肉瘤類）CA；以及非常罕見的原發性乳腺 肉瘤。具有雙相模式的腫瘤主要是纖維上皮腫瘤，包括 纖維腺瘤(fibroadenoma)、 贅瘤(phyllodes tumor, PT)和 雙相移行性CA。免疫組織化學研究通常用於乳腺紡錘細胞病變的診斷， 尤其是單相型。最重要的任務是排除潛在的 診斷為 甲型CA。
乳腺移行性 CA (MCA) 是一組異質的腫瘤，一般特徵為腺癌與紡錘細胞、鱗狀細胞和/或間質細胞分化的顯著區域緊密混合；移行性紡錘細胞和鱗狀細胞 CA 可能以純粹的形式出現，而不與可辨識的腺癌混合。研究顯示，細胞角蛋白的免疫反應可能是局灶性的，因此，低分子量細胞角蛋白、HMWCKs 和 CK 14 是在這種情況下檢測細胞角蛋白表達最敏感的標記。2和AE1&AE3通常陰性或僅灶性陽性，p63通常陽性，CD34無反應，可用於面板以區分 。nbsp;甲型 CA from myofibroblastoma and PT. 性別決定區 Y 盒 10 (SOX-10) 已被記錄為良性乳腺組織中的 MEC 標記，據報導，在紡錘細胞成分的 MCA 中，有 46% (13 例中的 6 例) 呈陽性。相較之下，44 例纖維上皮瘤（包括 10 例纖維腺瘤和 34 例 PT）中沒有一例（0%）呈反應性。4
Fibroepithelial tumors of the breast, including fibroadenoma (FA) and ；PT，是一組異質的雙相病變，結合了上皮成分和數量上佔優的間質成分（也稱為基質成分）。視腫瘤的組成而定，在基質過度增生的病例中，尤其是在有限的活檢材料中，上皮成分可能不易辨識。應經常考慮移行性癌的診斷，並應用細胞角化蛋白和 MEC 標記的廣譜檢測板排除。此外，在有限的活檢組織中，組織學上如何區分 FA 和 PT 以及 PT 的分級也是一大挑戰。研究人員探討了數種免疫標誌物在乳房纖維上皮腫瘤中的表達，試圖找出不同的染色模式。其中，Ki-67 增殖指數有報導指出在邊緣性尤其是惡性 PT 中會增加，對於纖維上皮腫瘤的分類有幫助。世界衛生組織 (World Health Organization) 的 PT 分類標準 (classification of PT major than 10 mitoses per 10 high-power fields) 要求每 10 個高倍視野中有 10 個以上的有細胞分裂為惡性 PT；however, no numerical cutoff has been established to define benign and borderline PTs, which were described as ‘‘few if any’’ and ‘‘moderate,’’ respectively.2 有些作者將每 10 個高倍視野少於 2 個有細胞分裂為良性 PT，每 10 個高倍視野 2 到 5 個有細胞分裂為邊緣 PT，每 10 個高倍視野超過 5 個有細胞分裂為惡性 PT。與良性腫瘤相比，惡性 PT 的基質中有數種免疫標記物的表達增加，包括 p53、CD117、上皮生長因子受體 (EGFR) 和 CD10。然而，並無顯著差異可區分邊緣性與惡性 PT。b-catenin 的核定位是纖維瘤的共同特徵。4 儘管研究努力不懈，組織形態學仍是診斷纖維上皮腫瘤的金標準。
有助於鑑別乳房原發性腫瘤的標記
。
圖 3.浸潤性乳腺管癌上的 GATA3 (L50-823)
雌激素受體 (ER)、毛囊性疾病液蛋白 15 (GCDFP-15) 和乳紅蛋白 A 是不明原發性腫瘤檢查中最常用的乳腺特異性免疫標誌物。在轉移性乳腺 CA 中，ER+ 率約為 50%。GCDFP-15 和 MGB 的敏感性都很低，文獻報告分別為 35% 至 55% 和 65% 至 70%。250 例侵入性乳腺 CA3（包括導管型、小葉型和其他特殊類型）的組織微陣列 (TMA) 資料更低：GCDFP-15 為 30%，MGB 為 50%，這與 Bhargava 等人的報告相似，他們發現 GCDFP-15 表達在 23.1%的乳腺CA有GCDFP-15表達，55.4%的乳腺CA有MGB表達；Lewis等人的報告則指出，在乳腺CA中，GCDFP-15標示率為37%，MGB標示率為54%。鑒於目前可用的乳腺特異性免疫標誌物（如ER、GCDFP-15和MGB）在轉移性乳腺CA中經常缺乏表達，因此研究人員開始尋找新的乳腺特異性免疫標誌物。4
GATA3是6個鋅指轉錄因子中的一個。它調節組織的規範和分化，如乳腺、腎臟、神經系統、甲狀旁腺、毛囊、胎盤滋養細胞、胸腺細胞和 T 細胞。在正常組織中， GATA3 表達（標示核）在 50%（10 個中有 5 個）的乳腺組織的管腔上皮細胞中呈斑塊狀，100%（10 個中有 10 個）的正常尿路上皮細胞呈瀰漫狀，100%（20 個中有 20 個）的正常腎臟組織的遠端腎小管中呈瀰漫狀，而正常腎臟組織的近端腎小管、腎小球和間質中則呈瀰漫狀；正常乳腺組織及 270 種其他正常組織中的 MECs 則沒有反應。基因表達剖析研究顯示，GATA3 在人類乳腺腫瘤的一個亞群中高度表達，而且 GATA3 在乳腺腫瘤中的表達與 ER 的表達高度相關，並見於'「管腔 A」'亞型的腫瘤中。4 對1027種CA中GATA3表達的進一步免疫組織化學評估顯示，GATA3在100%的乳腺導管性CA（4種中的4種）和67%的尿道性CA（308種中的206種）中都有表達，但在其他測試的腫瘤中沒有表達。4
總體而言，目前可用的資料顯示 GATA3 是乳腺和尿道上皮瘤敏感且相對特異的免疫標記；在目前可用的乳腺特異性標記中，GATA3 似乎優於其他標記。然而，其後有其他報告指出 GATA3 表達於 49% 的唾液腺腫瘤 (164 例中的 81 例)、95% 的嗜鉻細胞瘤 (21 例中的 20 例)、89% 的副神經管瘤 (35 例中的 31 例)、96% 的卵巢良性 Brenner 腫瘤 (25 例中的 24 例)、100% 的甲狀旁腺腫瘤，以及 0% 至 23% 的肺鱗狀細胞 CA。
用 IHC 評估前哨淋巴結
前哨淋巴結活組織檢查是目前對浸潤性乳癌患者進行腋下分期的標準方法。然而，在不同的乳癌病患照護機構中，前哨淋巴結檢查的方案有很大的差異。使用細胞角蛋白染色來識別在常規 H&E 染色切片上呈陰性的淋巴結中的隱匿性轉移性疾病（孤立的腫瘤細胞）是有爭議的，而且此類發現的臨床意義並不清楚。最近根據前哨淋巴結受累情況進行的隨機試驗中，有關復發及存活率的臨床結果的前瞻性資料，並未顯示 IHC 檢測隱匿性疾病可帶來臨床效益。然而，細胞角蛋白染色可能有助於偵測某些原發性腫瘤形態的微細轉移受累，例如轉移性小葉癌，在某些病例中常規 H&E 染色可能難以偵測到。5
IHC在評估乳頭Paget病中的作用
Paget病（PD）< 是一種罕見（1% 至 4%）的乳癌，特徵為乳頭表皮內出現惡性腺上皮細胞，可延伸或不延伸至乳暈。臨床上會出現乳頭紅斑或濕疹，有時會伴有乳頭溢液、潰瘍和內翻。通常乳頭 PD 的發現表示潛在的乳腺 CA，多數是高位的 DCIS 或 IDC。在高達 13% 的 PD 個案中，並未發現相關的癌症，這暗示 Toker 細胞是 PD 的前體。從組織學角度來看，PD 細胞的特徵是體積大、核小突起、豐富的蒼色染色胞質，可能含有黏蛋白。它們可以單獨或成群出現。雖然診斷通常很直接，但有時會被誤認為其他細胞。細胞質體內偶爾出現黑色素，加上體積較大，可模擬為惡性黑色素瘤，尤其是病變部位有色素沉著時。Toker 細胞與 PD 細胞相似，胞質清晰，體積相對較背景角質形成細胞大。3
鱗狀細胞癌 原位癌 （Bowen 病） 細胞也可能被誤認為 PD 細胞。在這些情況下，一組 IHC 標記可能會有所幫助。PD 細胞幾乎總是 CK 7 和 CAM 5.2 陽性，而且通常是 Her2/Neu 陽性。其他陽性染色標記的頻率較低，包括癌胚抗原 (CEA)、上皮膜抗原 (EMA)、p53、GCDFP-15 及黏菌素。不到一半的病例中 ER 和 PR 呈陽性染色。除了 Her2/Neu 和 mucicarmine 陰性外，Toker 細胞的免疫特徵與 PD 細胞相同。S100 蛋白和 HMB-45 (人類黑色素瘤黑色) 或 Melan-A 陽性，加上上皮標記陰性，可診斷為黑色素瘤細胞。最後，Bowen 病的細胞會出現 pan-CK 和 HMWCK 陽性、EMA 陽性或陰性，以及所有其餘標記 (CK 7、CEA、S100 蛋白、HMB-45 和 Her2/Neu) 陰性。3
IHC在評估乳房轉移灶中的作用 儘管乳癌可轉移至許多器官，但乳房本身並非吸引乳房外腫瘤擴散的部位。轉移到乳房的腫瘤約佔乳房內所有腫瘤的 1%，在非自檢系列中的報告範圍為 0.4% 到 1.9%。幸運的是，在 70% 到 80% 的病例中，惡性腫瘤的病史是已知的。然而，在其餘的病例中，轉移可能是患者惡性腫瘤擴散的最初徵兆。在成年女性中，惡性黑色素瘤被認為是最常見的轉移類型，其次是肺癌和婦科癌症。正確的診斷對於推動適當的系統治療和避免不必要的乳房切除術是非常重要的。由於轉移性腫瘤很難僅藉由組織學評估來與原發性腫瘤區分，因此需要 IHC 測試來判斷其身分。
如果ER、PR和Her2/Neu陰性的腫瘤中沒有原位腫瘤的成分，這就是一個'「紅旗」'，說明該腫瘤實際上可能是轉移腫瘤，而不是原發腫瘤。然而，有幾個陷阱需要考慮。首先，這些標記的陰性見於三重陰性乳癌，因此這些特徵並不能排除乳房原發腫瘤。ER 和 PR 陽性出現在乳房外的婦科腫瘤，因此這些受體研究不能用來區別原發性乳房腫瘤和婦科轉移腫瘤。最後，某些非婦科腫瘤可能會表達 ER-a，例如肺腺癌。
GCDFP-15 和 mammaglobin A 可能是最具特異性的乳腺標記，但其靈敏度較低，因此其陰性反應不具參考性。這些標記的陽性反應支持乳房原發性腫瘤的證據，不過在兩份報告中，有高達 5% 的肺癌表達 GCDFP-15。此外，這些病例中約有一半的甲狀腺轉錄因子 1 (TTF-1) 也呈陰性反應。 相反地，最近有報告指出，TTF-1 免疫反應出現在少數的乳癌中 (2.4%)。
用 CKs 來區別通常是沒有用的，因為有大量的乳腺外癌同時也是 CK 7陽性 。nbsp;CK 7 陰性 CK 20。然而，pan-CK 對黑色素瘤等非上皮轉移病例非常有用。pan-CK陰性，加上 HMB-45 和 Melan A的免疫反應，與轉移性黑色素瘤相符。單單 S100蛋白 呈陽性的價值有限，因為正如我們之前提到的，良性和惡性乳腺上皮都可以表達S100蛋白。
在卵巢/腹膜漿液性癌最初表現為伴有或不伴有腋下淋巴結病的乳房腫塊的罕見病例中，IHC for GCDFP-15, mammaglobin,和 WT1 的IHC檢查非常有用。 WT1抗體的免疫反應，加上 GCDFP-15 和/或 mammaglobin的陰性反應，提供了轉移的有力證據。在乳癌和卵巢癌的 DNA 微陣列研究中，Schaner 等人顯示 配對盒基因 8 (PAX-8)、間皮素和 ephrin-B1 是此差異診斷的最佳判別因子，在卵巢癌中高度表達。免疫組織化學研究顯示，PAX-8 比 WT1 更為敏感和特異，96% 的卵巢漿液性癌有此表達，而 WT1 則只有 86%。nbsp;WT1在96%的卵巢浆液性癌中表現為陰性，而 WT1則為86%。3
判斷乳房腫塊是否為原發性或轉移性神經內分泌腫瘤（類癌）非常具有挑戰性，尤其是原發性乳腺神經內分泌腫瘤的存在是值得商榷的。如果腫瘤由低度形態的惡性細胞巢組成，但 ER 和 PR 陰性，則應懷疑是轉移性神經內分泌腫瘤，並應使用神經內分泌標記。這些腫瘤也可能類似實體型浸潤性小葉癌或 LCIS，因此 E-cadherin 對於此類腫瘤的區別非常有幫助。來自胃印戒細胞癌的轉移腫瘤可能與浸潤性小葉癌非常相似。這兩種腫瘤的特徵都是 E-cadherin 基因突變。因此，免疫染色 E-cadherin 並無價值。 不過，IHC 檢測組中的 ER、PR、和 caudal 相關 homeobox 基因 2 (CDX-2) 抗體是有幫助的。胃癌通常為 CDX-2 陽性和 ER 及 PR, 陰性；而小葉癌通常為 CDX-2 陰性及 ER 及 PR陽性。3
總而言之，目前尚未發現對乳腺起源有 100% 敏感性和特異性的神奇標記。此類研究的詮釋應與臨床病史、放射學發現和腫瘤的組織學特徵相關聯。
類基底和三陰性乳癌
約有 12% 到 24% 的乳癌 CA 被歸類為三陰性乳癌 (TNBC)。TNBC 在免疫組織化學上的定義為不過度表達 Her2 且 ER 和 PR 陰性的乳癌。10,11
非裔美國婦女新診斷的乳癌為三陰性的可能性是白人婦女的兩倍。TNBC 比非 TNBC 較具侵略性。TNBC 患者復發的速度往往比非 TNBC 患者更快，而且出現中樞神經系統和內臟轉移的可能性也更高。在一項針對 1,601 名女性乳癌患者的研究中，180 名 TNBC 女性患者的遠端復發率為 33.9%，而非 TNBC 女性患者的遠端復發率則為 20.4%。10,11
在組織學上，大多數 TNBC 都歸類為高分化浸潤性乳腺管癌，沒有特定類型。TNBC 並非以其在 H&E 染色上的外觀來界定，而是以其在免疫組織化學染色上缺乏 ER、PR 及 Her2 的表達來界定。TNBCs 常見的其他特徵是鄰近腫瘤的乳房組織中有絨毛淋巴細胞浸潤，以及腫瘤內淋巴細胞發炎浸潤。10,11
「基底樣 乳癌 」一詞被創造出來，用來描述基於微陣列基因表達分析，過度表達乳腺基底上皮細胞特徵基因的腫瘤。
雖然 TNBC 和基底樣乳癌的組織學和免疫組織化學表型有重疊，但「三陰性」和「基底樣」並不是同義詞。10,11 然而，由於微陣列基因表達檢測主要用於研究環境，臨床醫師經常使用三陰性定義作為基底樣乳癌的代用詞。
基底樣乳癌 佔所有乳癌的15%至20%，和TNBC一樣，傾向發生在較年輕的非裔和西非裔停經前婦女身上。基底樣癌的預後通常較差。這些腫瘤往往攜帶腫瘤蛋白 p53 (TP53) 變異。
在組織學上，它們與 TNBC 有相同的特徵。它們是高分化腫瘤，具有邊界推移和基質淋巴細胞反應。然而，只有 55% 到 85% 的基底樣癌在免疫組織化學上呈三陰性。基底樣乳癌所表達的生物標誌物 包括 CK 5&6, CK 14, CK 17, laminin, EGFR, fatty acid binding protein, p16, and p53。10,11 此外，有相當數量的三陰性癌症不表達基底標誌物，而被歸類為 正常乳房樣。
在攜帶 BRCA1 種系突變的婦女中，超過 75% 的腫瘤具有三陰性表型、基底樣表型或兩者皆有。值得注意的是，乳房的移行性癌 (佔乳癌的 1%)、髓樣癌 (佔乳癌的 3% 至 5%)，以及唾液腺型癌 (佔乳癌的 2%)，都傾向於 TNBC。
雄激素受體
TNBCs 對一些治療非TNBCs的最有效療法不敏感，這些療法包括內分泌和Her2-導向療法。細胞毒性化療是目前治療 TNBC 的主要方法。多項研究顯示，TNBC 在接受新輔助化療時，病理學完全反應 (pCR) 率高於荷爾蒙受體陽性乳癌。MD Anderson 癌症中心（德州休士頓）在 1985 年至 2004 年間對 1,118 名病患進行的前瞻性研究，確實證明了新輔助治療的療效；22% 的 TNBC 病患出現 pCR，而非 TNBC 病患只有 11%。然而，TNBC 患者的 3 年無惡化生存率和 3 年總生存率明顯較差，突顯出這種疾病的預後相對較差。在所有類型的 TNBC 中，增殖指數較高者（以單克隆抗體 Ki-67 鑑定抗原免疫染色的核陽性來衡量）的 pCR 較高，但無復發生存率則較低。10,11
儘管 TNBC 對治療的初期反應良好，但復發的速度比其他類型的乳癌更快，一般在一到三年內復發。遠端復發比局部復發更為頻繁，從復發時起的中位生存期為 9 個月。腫瘤的異質性可能會造成混淆性的挑戰。
HER2 生物學
圖 4.乳癌上的 Her2/Neu (c-erB-2) (CB-11)
人類表皮生長因子受體 2 (HER2) 是四種膜受體酪氨酸激酶 (RTK) 之一。HER2 腫瘤基因是位於染色體 17q12 上的人類表皮生長因子受體家族的成員。1 它最早是從大鼠神經母細胞瘤轉化 NIH 3T3 細胞中發現的新基因。 King 等人報告來自人類乳腺 CA 的 DNA 有此基因的擴增。neu 腫瘤基因的序列與 erb-B 腫瘤基因同源，其 185kD 磷蛋白與表皮生長因子受體 (EGFR) 有抗原性關係。表皮生長因子受體家族中的其他成員是：HER1（表皮生長因子受體）、HER3（erbB3）和HER4（erbB4）。 在目前的實踐中，HER2的陽性率為<20%，目前大多數研究者報告的真陽性率在15%到20%之間。 乳腺癌的HER2基因拷貝可高達25到50個，HER2蛋白的表達可增加40到100倍。HER2基因擴增是造成90%乳癌HER2過度表達的原因。12
HER2的預後價值
HER2作為預後因子的價值尚有爭議。在淋巴結陰性和淋巴結陽性乳癌中，絕大多數病例的基因或蛋白水平上的 HER2 表達異常都與不良預後有關。93項研究中有68項（73%）對結果資料進行了多變數分析，其中HER2基因、訊息或蛋白過度表達的不良預後意義獨立於所有其他預後變數。只有 13 項研究 (12%) 發現 HER2 狀態與臨床結果之間沒有相關性。大多數可用的資料都支持 HER2 過度表達與結節陽性和結節陰性乳癌較差預後有關的觀點。12
針對 HER2 的治療
針對 HER2 的治療包括單株抗體曲妥珠單抗 (Herceptin)、小分子酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼 (lapatinib) 等新藥，以及其他如培妥珠單抗 (pertuzumab) 和ertumaxomab 等藥物。最初的 HER2 靶向抗體是小鼠型的，針對的是受體的細胞外域。其後透過將鼠標抗體的抗原結合殘基插入克隆的人類免疫球蛋白 G (IgG) 架構，製造出人類化版本。赫賽汀於 1998 年獲 FDA 核准用於治療轉移性疾病。Herceptin 發揮作用的確切機制尚未完全明確，但相信包括抗體依賴性細胞毒性、擾亂下游訊號通路、抑制細胞週期進程及抗血管生成作用。在臨床試驗中，大多數的反應率約為 35%，反應率從 12% 到 68% 不等。IHC 3+ 或螢光 原位 雜交 (FISH) 陽性患者的反應較高，IHC 2+ 或 FISH 陰性患者的反應可忽略不计。12
HER2 狀態與乳癌的分子分類
乳癌根據基因表達剖析在分子上可分為四種主要的亞型：Luminal A 亞型是 ER 陽性和/或 PR 陽性及 HER2 陰性 (未擴增)，Ki-67 低 (<14%)；Luminal B 亞型是 ER 陽性和/或 PR 陽性及 HER2 陽性，或如果 HER2 陰性，Ki-67 高 (>14%)。HER2 擴增的亞型是 ER/PR 陰性、HER2 擴增，而且更可能是高分化；三陰性亞型是 ER、PR 和 HER2 陰性。TNBC 中有一類是基底型，這些類型會表達 CK 5 & 6 和/或 EGFR。管腔 A 和 B 亞型對內分泌治療有反應，但管腔 B 的反應較低，管腔 B 對化療的反應較大。HER2 擴增的亞型對 Herceptin 及蒽環類化療有反應。基底樣對內分泌或赫賽汀治療無反應，但似乎對以鉑金為基礎的化療、紫杉醇和 PARP 抑制劑敏感。管腔 A 和 B 亞型的病理學完全反應率很低（分別為 7% 和 0%）。12
男性乳癌的 HER2 陽性率似乎比女性乳癌低。 DCIS 中 HER2 陽性的發生率 (24% 至 38%)，高於浸潤性乳癌，且與廣泛、較高級別及有粉刺型壞死的 DCIS 相關。此外，HER2 基因擴增和蛋白過度表達與腫瘤等級高、細胞增殖率高，以及雌激素和孕激素受體陰性較大有關。
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