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  • Optimization of Tetrahydroindazoles as Inhibitors of Human Dihydroorotate Dehydrogenase and Evaluation of Their Activity and In Vitro Metabolic Stability.

Optimization of Tetrahydroindazoles as Inhibitors of Human Dihydroorotate Dehydrogenase and Evaluation of Their Activity and In Vitro Metabolic Stability.

Journal of medicinal chemistry (2020-03-28)
Gergana Popova, Marcus J G W Ladds, Lars Johansson, Aljona Saleh, Johanna Larsson, Lars Sandberg, Sara Häggblad Sahlberg, Weixing Qian, Hjalmar Gullberg, Neeraj Garg, Anna-Lena Gustavsson, Martin Haraldsson, David Lane, Ulrika Yngve, Sonia Lain
ZUSAMMENFASSUNG

Human dihydroorotate dehydrogenase (DHODH), an enzyme in the de novo pyrimidine synthesis pathway, is a target for the treatment of rheumatoid arthritis and multiple sclerosis and is re-emerging as an attractive target for cancer therapy. Here we describe the optimization of recently identified tetrahydroindazoles (HZ) as DHODH inhibitors. Several of the HZ analogues synthesized in this study are highly potent inhibitors of DHODH in an enzymatic assay, while also inhibiting cancer cell growth and viability and activating p53-dependent transcription factor activity in a reporter cell assay. Furthermore, we demonstrate the specificity of the compounds toward the de novo pyrimidine synthesis pathway through supplementation with an excess of uridine. We also show that induction of the DNA damage marker γ-H2AX after DHODH inhibition is preventable by cotreatment with the pan-caspase inhibitor Z-VAD-FMK. Additional solubility and in vitro metabolic stability profiling revealed compound 51 as a favorable candidate for preclinical efficacy studies.

MATERIALIEN
Produktnummer
Marke
Produktbeschreibung

Sigma-Aldrich
Trizma® Base, Primary Standard and Buffer, ≥99.9% (titration), crystalline
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Sigma-Aldrich
Glycerin, for molecular biology, ≥99.0%
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Sigma-Aldrich
Albumin aus Rinderserum, heat shock fraction, pH 7, ≥98%
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Sigma-Aldrich
TWEEN® 20, for molecular biology, viscous liquid
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Sigma-Aldrich
2-Mercaptoethanol, ≥99.0%
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Sigma-Aldrich
Magnesiumchlorid, anhydrous, ≥98%
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Sigma-Aldrich
Trizma® Hydrochlorid -hydrochlorid, BioPerformance Certified, suitable for cell culture, ≥99.0% (titration)
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Sigma-Aldrich
Kaliumchlorid, powder, BioReagent, suitable for cell culture, suitable for insect cell culture, ≥99.0%
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Sigma-Aldrich
2,6-Dichlor-phenolindophenol Natriumsalz Hydrat, suitable for vitamin C determination, BioReagent
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Sigma-Aldrich
DL-Dithiothreitol, ≥99.0% (RT)
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Sigma-Aldrich
Etoposid, synthetic, 95.0-105.0%, powder
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Sigma-Aldrich
Hydroxyharnstoff, 98%, powder
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Sigma-Aldrich
Uridin, powder, BioReagent, suitable for cell culture
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Sigma-Aldrich
Natriumphosphat, BioPerformance Certified, suitable for cell culture, suitable for insect cell culture, suitable for plant cell culture, ≥99.0% (titration)
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Sigma-Aldrich
Triton X-100, laboratory grade
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Sigma-Aldrich
Lithiumlaurylsulfat, BioReagent, for molecular biology, suitable for electrophoresis
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Sigma-Aldrich
Koffein, powder, ReagentPlus®
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Sigma-Aldrich
Nutlin-3a, ≥98% (HPLC)
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Sigma-Aldrich
Uridine 5′-monophosphate, ≥98%
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Sigma-Aldrich
Pyrimidin, ≥98.0%
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Sigma-Aldrich
Diethylstilbestrol, ≥99% (HPLC)
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Sigma-Aldrich
Sulforhodamin B Natriumsalz, Technical grade
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Sigma-Aldrich
2,3-Dimethoxy-5-Methyl-p-Benzochinon, apoptosis inducer
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Sigma-Aldrich
Natriumphosphat, BioXtra, ≥99.0%
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Sigma-Aldrich
Glipizid, solid
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Sigma-Aldrich
Essigsäure, puriss. p.a., ACS reagent, reag. ISO, reag. Ph. Eur., ≥99.8%
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Sigma-Aldrich
Trichloressigsäure, ≥99.0% (titration)
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