MIDA Boronáty

Úvod

Sezukiho-Miyaurova křížová spojovací reakce boronových kyselin je jednou z nejdůležitějších a nejvyužívanějších reakcí v organické chemii, která nachází uplatnění jak v polymerní vědě, tak v jemné chemii a farmaceutickém průmyslu. Mnohé boronové kyseliny jsou však extrémně nestabilní a náchylné k rozkladu, což je činí neúčinnými ve spojovacích reakcích nebo ztěžuje jejich dlouhodobé skladování. Kromě toho nebylo vyvinuto provádění iterativního Suzukiho Miyaurova křížového spojování za mírných podmínek. Profesor Martin Burke z University of Illinois v Urbana-Champaign nedávno vyvinul metodu, jak oslabit transmetalaci mezi borovými kyselinami a palladiem rehybridizací bórového centra ze sp2 na sp3 prostřednictvím komplexace s trojmocným ligandem N-methyliminodiacetovou kyselinou (MIDA). To umožnilo provádět sekvenční Suzukiho-Miyaurovy reakce za mírných podmínek.

Související produkty

MIDA M51008

Estery boritanu chráněné MIDA jsou snadno manipulovatelné, neomezeně stabilní na vzduchu, kompatibilní s chromatografií a nereaktivní za standardních podmínek bezvodé cross-couplingové vazby, a to i při teplotách do 80 °C. Deprotekce je však snadno dosažitelná při pokojové teplotě za mírných vodných bazických podmínek buď pomocí 1M NaOH, nebo dokonce NaHCO₃.

Reference: Gillis, E. P.; Burke, M. D. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 6716.

Podívejte se na úplný seznam boronátů MIDA od společnosti Sigma-Aldrich^®.

Reprezentativní aplikace

MIDA jako ochranná skupina a iterativní křížová vazba

Pro demonstraci účinnosti MIDA jako ochranné skupiny Burkeho skupina reagovala s 1:1 směsi MIDA boritanu (698229) a 4-butylfenylboronové kyseliny s 4-brombenzaldehydem za Buchwaldových bezvodých Suzuki-Miyaurových podmínek (Schéma 1). Výsledná směs produktů vykazovala preferenci 24:1 pro reakci s nechráněnou kyselinou boronovou. Naopak při kontrolní reakci se směsí 4-n-butylfenylboronové kyseliny a buď nechráněné boronové kyseliny (393622) nebo Nmethyldiethanolaminovým aduktem, nebyla pozorována žádná selektivita.

Scheme 1

Potenciál iterativního křížového slučování pomocí Burkeho metodiky byl demonstrován při jejich totální syntéze ratanhinu (Schéma 2). trans-1-Propen-1-ylboronová kyselina byla spojena s benzofuranyl MIDA boritanem 1., který byl deprotekován a zkřížen s objemným arylbromidem MIDA boritanem 2 při zvýšené teplotě. Následný meziprodukt byl deprotekován, spojen s vinylbromidem 3 za vzniku diMOM éteru a odštěpením dvou MOM skupin vznikl ratanhin. Mezi umožňující vlastnosti tohoto typu syntézy patří použití pouze jediné, mírné reakce k sestavení souboru snadno syntetizovatelných, snadno purifikovatelných a vysoce robustních stavebních bloků. Krátká a modulární povaha této cesty navíc umožňuje snadnou přípravu analogů pouhou záměnou modifikovaných stavebních bloků ve stejné iterativní sekvenci křížové vazby.

Scheme 2.

MIDA Boronáty polyenů

Typicky jsou polyenylboronové kyseliny velmi nestabilní, a proto se v syntéze nepoužívají. V další ukázkové demonstraci stability a účinnosti MIDA boronátů při iterativním křížovém spojování využili Burke a spolupracovníci běžný alkenylový MIDA boronát (703478) k vytvoření řady polyenylových stavebních bloků. Koncová část MIDA-boronátu je inertní vůči Heckovým, Stilleho a Suzukiho vazbám, čímž vznikají butadienyl MIDA-boronáty (Schéma 3).

Scheme 3

Akenylový MIDA-boronát 703478 byl rovněž použit k syntéze karotenoidu all-trans-retinalu. Na důkaz proveditelnosti polyenyl MIDA-boronátů v syntéze proběhla B-deprotece meziproduktu 4 hladce za vzniku kyseliny boronové, která byla následně spojena s β-bromo enalem za vzniku all-trans-retinalu (Schéma 4).

Scheme 4

Ještě působivější jsou Miyaurova borylace, Sonogashiho a Negishiho spojení, která poskytují bismetalická činidla typu lynchpin (Schéma 5). Činidla 5 a 6 byla dále rozpracována při syntézách polyenových přírodních produktů kyseliny β-parinarinové (při syntéze kyseliny β-parinarinové ().b>Schéma 6) a polyenového řetězce amfotericinu B prostřednictvím stabilního polyenového stavebního bloku 7 (Schéma 7).

Scheme 5

Scheme 6

Scheme 7

Tvorba komplexních boronových kyselin z MIDA boritanů

Další mimořádně užitečnou vlastností MIDA-boronátů je jejich kompatibilita se širokou škálou běžných syntetických činidel, což umožňuje vypracovat funkcionalizované MIDA-boronáty a vytvořit strukturně složité náhražky kyseliny boronové. To nedávno prokázali Burke a spolupracovníci při transformaci 4-(hydroxymethyl)fenyl MIDA boritanu (698105) různými běžnými oxidanty a činidly za účelem vytvoření řady synteticky užitečných MIDA boritanů (Schéma 8). Dokonce i drsná činidla, jako je kyselina triflová a Jonesova oxidace, byla dobře snášena a zachovala MIDA-boronát neporušený. V několika případech lze transformace snadno zvrátit a získat původní 4-(hydroxymethyl)fenyl MIDA borát.

Scheme 8

Na 4-formylfenyl MIDA boronátu 697494 byla dále zpracována v různých reakcích vytvářejících C-C vazbu. Výsledky ukazují, že MIDA boritany jsou kompatibilní i s protokoly reduktivní aminace, Evansovy aldolové, Hornerovy-Wadsworthovy-Emmonsovy olefinace a Takaiovy olefinace (Snímek 9).

Scheme 9

Vliv výjimečné kompatibility MIDA-boronátu se projevil při totální syntéze (+)-krokacinu C od akroleinového MIDA-boronátu (Schéma 10). Boronát MIDA snášel Patersonův aldol a diastereoselektivní redukční protokol za vzniku diolového boronátu MIDA, který byl přečištěn silikagelovou chromatografií. Přečištěný MIDA borát byl permethylován Meerweinovou solí, deprotován CAN, oxidován Dess-Martinovým periodinanem a podroben Takaiově olefinaci za vzniku stabilního, krystalického, komplexního MIDA borátu 8. Stilleho spojení 8 se známým stavebním blokem 9, po kterém následovalo uvolnění kyseliny borité in situ a křížové spojení s bromobenzenem, poskytuje (+)-krokacin C.

Scheme 10

Příprava trans-(2-bromovinyl) MIDA boritanu a vinyl MIDA boritanu z odpovídajících silanů

Vzhledem k nestabilitě některých boronových kyselin vyvinula Burkeho skupina velmi praktické syntézy citlivějších stavebních bloků. Zatímco například trans-(2-bromovinyl) MIDA borát (703478) bylo možné připravit bromoborením acetylenu a reakcí s MIDA za přítomnosti báze, byl následně vyvinut pohodlnější postup. Syntéza trans-(2-bromovinyl) MIDA boritanu se provádí transmetalací 1-bromo-2-trimethylsilyletylenu s BBr₃., po níž následuje zachycení pomocí MIDA²-Na⁺₂ za vzniku MIDA boritanu (Schéma 11-(1)). Podobně bylo tímto postupem dosaženo tvorby vinyl MIDA boritanu, čímž vznikl velmi užitečný stavební blok vinyl MIDA boritanu (Schéma 11-(2)). Za zmínku stojí, že odpovídající kyselina boronová je velmi nestabilní.

Scheme 11

Syntetická využitelnost vinyl MIDA boronátu

Užitečnost vinyl MIDA boronátu byla prokázána prostřednictvím cykloproponace a epoxidace na odpovídající MIDA cyklopropan, resp. oxiran. Tyto postupy (Schéma 12) poskytly v obou případech pevné látky stabilní na vzduchu a chromatograficky, přičemž oxiran byl první známou syntézou nesubstituovaného oxiranylboranu (potvrzeno rentgenovou analýzou oxiranylboranu).

Scheme 12

Vinyl MIDA-boronát byl také úspěšně podroben Heckově a oxidační Heckově reakci a metatezi olefinů (Schéma 13) za účelem získání zkříženě vázaného produktu. Křížová metateze vinyl MIDA boritanu s různými olefiny představuje účinnou strategii pro vysoce stereoselektivní konstrukci substituovaných vinyl boranů. Tato metoda se osvědčila při přípravě různých disubstituovaných olefinů (Tabulka 1) s vynikajícími výtěžky (81-98 %) a diastereoselektivitou (>20:1) a představuje významný pokrok, protože tato metoda byla často omezena stabilitou alkenylboronových esterů, diastereoselektivitou přeměny nebo snadností čištění produktu disubstituovaného alkenylboranu.

Scheme 13

Table 1.Cross-Metathesis with Vinylboronic acid MIDA ester

Pomalé uvolňování nestabilních kyselin boronových z boritanů MIDA

Kromě oslabené reaktivity vůči bezvodé křížové vazbě mají MIDA boritany vysoce příznivou schopnost in situ pomalého uvolňování boronových kyselin za vodných zásaditých podmínek. Využitím tohoto jevu lze boronové kyseliny, které jsou notoricky nestabilní, účinně využít při křížové vazbě, pokud jsou použity jako MIDA boritany. Pomocí K₃PO₄ lze dosáhnout pomalého uvolňování citlivějších boronových kyselin. Zatímco vodné roztoky NaOH podporují rychlou hydrolýzu na příslušnou kyselinu borovou, použití vodného roztoku K₃PO₄ umožňuje pomalé uvolňování relativně nestabilní kyseliny borové, což zabraňuje rozkladu organokovového prekurzoru a zlepšuje celkový výtěžek Suzukiho reakce.

Slow-Release of Unstable Boronic Acids from MIDA Boronatess

Figure 1. Slow-Release of Unstable Boronic Acids

Vzduchově stabilní
Stabilní za podmínek bezvodé křížové vazby
Kompatibilní s běžnými i náročnými syntetickými činidly
Rozpustnost v různých organických rozpouštědlech
Monomerní složení
Kompatibilní se silikagelem
Schopnost podstoupit křížovou vazbu s pomalým uvolňováním

Burke a spolupracovníci zkoumali koncept pomalého uvolňování porovnáním různých čerstvě připravených boronových kyselin s odpovídajícími MIDA boritany, přičemž brali v úvahu jak stabilitu na stole, tak účinnost při křížové vazbě. Studie odhalila, že mnoho boronových kyselin se výrazně rozkládá různými metodami, včetně protodeboronace, oxidace a polymerace (již po 15 dnech skladování na stole na vzduchu -Tabulka 2). Na druhou stranu byly odpovídající boronáty MIDA pozoruhodně stabilní, přičemž >95 % každého MIDA zůstalo po ≥ 60 dnech skladování na stole na vzduchu. Kromě komplikací spojených se skladováním různých tříd boronových kyselin je účinnost Suzukiho reakce ovlivněna také povahou bórové jednotky, protože boronové kyseliny se rozkládají in situ rychleji, než může dojít ke křížovému spojení. Tento scénář dále komplikuje skutečnost, že rozklad se urychluje v přítomnosti činidel a podmínek, které jsou společné pro mnoho Suzukiho reakcí. V souladu s touto analýzou jsou výtěžky pozorované při použití i čerstvě připravených boronových kyselin v reakcích křížové vazby obecně nízké až střední. V naprostém kontrastu s tím je, že když byly MIDA boronáty podrobeny stejným reakčním podmínkám, bylo dosaženo konverze na produkt křížové vazby s vynikající účinností (Tabulka 2).

Table 2.Comparison of Benchtop Stability and Coupling Efficiency of Boronic Acids and MIDA Boronates

Obsah tohoto nového jevu byl dále zkoumán s využitím různých MIDA-boronátů, jejichž odpovídající boronové kyseliny v minulosti vykazovaly problémy, ať už s ohledem na skladování nebo použití. Tabulka 3 ukazuje řadu MIDA-boronátů, které jsou vysoce účinné v Suzukiho-Miyaurových křížových vazebných reakcích s neaktivovanými (a v mnoha případech buď elektronicky, nebo stericky deaktivovanými) arylchloridy a heteroarylchloridy. Kromě 2-substituovaných heteroaryl MIDA boritanů byly za pomalu uvolňovaných podmínek využity vinyl MIDA boritany a také cyklopropyl MIDA boritany k provedení obtížných spojení s deaktivovanými heteroaryl chloridy. O nechráněných boronových kyselinách je obecně známo, že jsou špatnými substráty pro křížovou vazbu, ale pokud jsou generovány z odpovídajících MIDA-boronátů za podmínek pomalého uvolňování, stávají se životaschopnými syntetickými kandidáty a poskytují křížově vázaný produkt ve vynikajících výtěžcích.

Table 3.Slow Release Cross-Coupling of MIDA boronates

Vývoj na vzduchu stabilního a účinného substitutu pro notoricky nestabilní 2-pyridylboronovou kyselinu je v oblasti cross-couplingu dlouhodobou výzvou. Tento motiv je všudypřítomný v malých molekulách podobných léčivům, což činí tento problém obzvláště důležitým. Náhražky 2-pyridylboronové kyseliny sice existují, jejich použití však komplikuje jejich citlivost na vzduch a vlhkost a také poněkud proměnlivé a nečisté složení. Naproti tomu Burke a jeho spolupracovníci zjistili, že 2-pyridyl MIDA boronát je izolovatelný, stolně stabilní na vzduchu a chromatograficky stálý. Zatímco podmínky, které podporovaly výše zmíněné pomalé uvolňování křížové vazby, nebyly pro 2-pyridyl MIDA borát obecně účinné, využití isopropanolu místo vody jako kopolutantu a substechiometrického množství Cu(OAc)₂ jako kopolutantu (již dříve bylo prokázáno, že měďnaté soli podporují náročné Suzuki-Miyaurovy vazby) se ukázalo jako úspěšné. Kromě bezprecedentní stolní stability 2-pyridyl MIDA boritanu (získaná rentgenová struktura) umožňuje pomalé uvolňování aktivní formy boru úspěšné spojení s různými arylovými a heteroarylovými chloridy (Tabulka 4).