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乙酰胆碱受体（烟碱型）

烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）构成了一系列配体门控通道，最初基于烟碱激活而分类，其中乙酰胆碱（ACh）是内源性配体。 nAChRs是五聚体跨膜蛋白，可形成、Na⁺、K⁺和Ca²⁺通透性阳离子通道。 nAChR由五个同源亚基组成，这些亚基来自从哺乳动物和禽类来源克隆的十个α（α1-α10）和四个β（β1-β4）亚基。每个nAChR亚基均包含四个跨膜结构域M1-M4，其中M2穿过通道。通过电子显微镜解析，肌肉型nAChR（来自电鳐电器官）的结构为4 Ǻ；通过对软体动物ACh结合蛋白X射线晶体结构（分辨率低至2.7 Ǻ）分析，我们深入了解了nAChR的胞外结构域和激动剂结合位点。ACh结合蛋白提供了用于建模神经元nAChRs结合位点的模板。

α1，β1，γ，δ和ε亚基仅在骨骼肌中表达，而其他亚基主要存在于神经元中（因此称为“神经元烟碱受体”），但在其他细胞类型中也存在。例如，据报道在发育期间，α7亚基在骨骼肌中和活化巨噬细胞中瞬时表达，而其他亚基也会在各种上皮和内皮细胞中表达。

在大脑中发现的nAChR的主要形式为α4β2*和推定同系物α7nAChR，其中*表示可能存在其他亚基。例如，在多巴胺能神经元中，有证据显示存在多种nAChR亚型：α4β2、α4α5β2、α6β2β3、α4α6β2β3末端；α7 nAChR和树突区域上的某些异聚形式。在自主神经节中，除了α7同聚物外，还存在α3α5β4和α3α5β2β4组合。α9和α10亚基的分布有限，仅限于感觉组织（主要是耳蜗毛细胞）。α10亚基仅可作为α9的异聚体，而α9可形成同型nAChR。这些是nAChR家族中差异最大的亚基，表现出烟酸/毒蕈碱的混合药理学作用，对其他药物（包括番木鳖碱和5HT₃配体）敏感。

ACh结合位点位于亚基（α5除外）与相邻亚基之间的界面；因此，nAChR异源异构体通常具有两个激动剂和竞争性拮抗剂结合位点，而α7同聚物可能具有多达五个假定的结合位点。nAChR的大多数有效和选择性配体都是天然产物，例如(-)-尼古丁。它们为以神经元nAChRs作为治疗靶标的药物，提供了合理设计的基础。

青蛙生物碱地棘蛙素是最有效的烟碱激动剂之一（与a4b2 nAChR结合的K_i ~50 pM），且作为镇痛药效力比吗啡高100倍。但它与神经节和神经肌肉nAChRs的相互作用，会在接近止痛剂的剂量下产生毒性。大多数合成化学工作都集中在α4β2或α7nAChRs上。ABT-418是一种尼古丁的异恶唑异构体，具有认知增强活性，适用于注意力缺陷多动障碍成年人；ABT-594是一种地棘蛙素的氮杂环丁烷类似物，是一种有效的镇痛药，在动物模型中具有比依巴替丁更低的副作用；SIB-1508Y是α4β2优选尼古丁类似物，在帕金森氏病动物模型中表现出活性。3-吡啶基醚A-85380用于区分中央和外周nAChR，还可以区分脑膜中[³H]地棘蛙素结合位点的亚群。5-碘类似物（5-Iodo-A-85380）用于SPECT成像，并且与母化合物相比，表现出了更高的效价和选择性。GTS-21是在α7 nAChRs的部分激动剂，据报道具有认知增强活性，而AR-R 17779是α7 nAChRs的完全激动剂。SIB-1553A是在动物模型中显示出某些认知增强活性的α3β4优选药物。从Conus蜗牛毒液中分离出的各种α-芋螺毒素提供了亚型选择性nAChR拮抗剂，是一类重要的研究工具（尽管它们的出色特异性可能导致不同物种对同源nAChR的识别差异）。某些α-芋螺毒素也被视作潜在止痛药物。

除了ACh结合位点外，nAChR还含有调节位点，例如用于神经固醇、Ca²⁺和某些乙酰胆碱酯酶抑制剂（毒扁豆碱和加兰他敏）的位点。其他结合位点位于离子通道内，例如用于麻醉剂（如利多卡因）、苯环利定和MK-801的位点。驱虫药伊维菌素和5-羟基吲哚可增效α7 nAChR（后者也可增效5-HT₃ 受体），而17-b-雌二醇选择性增效α4β2 nAChR。据报道，神经毒性肽Ab_1-42可与α7 nAChR相互作用，且还有人认为α-突触核蛋白与α7亚基存在关联。α7 nAChR具有海马配对脉冲抑制作用，且除遗传数据外，该机制的缺陷还暗示了α7 nAChR影响精神分裂症的病理生理学。在缺少特定亚基或突变亚基过度表达的转基因小鼠中，α4和β2亚基均表现出了在烟碱依赖性和伤害感知方面的作用。人类α4或β2亚基突变是罕见的癫痫病病因，如ADNFLE（常染色体显性夜夜性额叶癫痫）。

下表包含公认的调节剂和其他信息。有关其他产品列表，请参阅下面的 “类似产品”部分。

当前用名	神经元（CNS）（对α-银环蛇毒素不敏感）	神经元（ANS）（α-银环蛇毒素不敏感）
亚基（五聚体形式）	α4β2（主要形式） α3β4 α6β2β3* α2*	α3α5β4 α3α5β2β4
受体选择性激动剂	(β2>β4>α7) (-)-尼古丁 (N3876) 胱氨酸^a (C2899) (+)-鱼腥藻毒素-A 地棘蛙素(E1145) RJR-2403 ABT-418 (A6476) A-85380 5-Iodo-A-85380 (SML0023)	(-)-尼古丁 (N3876) 地棘蛙素 (E1145) SIB-1553A DMPP (D5891)
受体选择性拮抗剂	甲胺基胺 (β2, β4>α7) (M9020) 二氢-β-类胡萝卜素(β2>β4) α-芋螺毒素AuIB (α3β4) α-芋螺毒素 MII (α3/α6β2) α-芋螺毒素 PIA (α6β2) 氯代胺 (C5366)	甲胺基胺 (β2, β4>α7) (M9020) 六甲铵 (H0879) 神经元-α-银环蛇毒素 α-芋螺金AuIB (α3β4*) 氯代二胺 (C5366)
信号转导机制	Na⁺/K⁺/Ca²⁺离子流	Na⁺/K⁺/Ca²⁺离子流
首选放射性配体	[³H]-尼古丁 (α4β2) [³H]-胱氨酸 (α4β2) [³H]-地棘蛙素 (β2>β4) [¹²⁵I]-芋螺毒素MII (α6/α3β2)	[³H]-地棘蛙素
组织表达	α4,β2：整个中枢神经系统，在丘脑中尤其高 α2：足突间核，网状结构，下丘脑，隔膜（中核） α3：丘脑，蓝斑，内侧缰核，视网膜 α5：海马，黑质，腹侧盖，部分脑核 α6：黑质，腹侧盖骨，蓝斑轨迹 β3：黑质，腹侧盖骨，蓝斑轨迹，视网膜 β4：内侧缰核，足突间核，视网膜，在皮层、海马中的表达也较弱	交感神经节感觉神经节嗜铬细胞成纤维细胞角质形成细胞
生理功能	突触后受体：突触传递（罕见）；突触前受体突触外受体：突触传递调节	突触传递（交感神经节），递质释放的突触前调节
疾病相关性	阿尔茨海默氏症，疼痛，自闭症，ADNFLE（α4、β2点突变），尼古丁成瘾，帕金森症	巨囊藻-小结肠-肠蠕动综合征，溃疡性结肠炎

当前用名	神经元（CNS和ANS）（对α-银环蛇毒素敏感）	神经肌肉接头
亚基（五聚体形式）	α7同系物（主要形式）可能的α8同系物（仅限禽类） α7α8 （仅属禽类）可能的α9同系物 α9α10	(α1)₂β1δγ（发育/突触前） (α1)₂β1δε（终板）
受体选择性激动剂	α7： DMAC (D4506) GTS-21^a (SML0326) AR-R17779 胆碱 (C7017) α9, α10: 卡巴胆(C4382) DMPP (D5891) Oxotremorine (O100)	地棘蛙素 (E1145) (+)-鱼腥藻毒素-A TMA (T3411)
受体选择性拮抗剂	α7： α-银环蛇毒素 (T3019) 甲基牛扁碱 (α7>α6>α3>α4=α1)(M168) α-芋螺毒素 IMI α9, α10： α-银环蛇毒素 δ-筒箭毒碱 (93750) (-)-尼古丁 (N3876) 阿托品 (A0132) 毒蕈碱(M104) 番木鳖碱 (S0532) 荷包牡丹碱 (I4340) 托烷司琼 (T104)	α-银环蛇毒素 δ-筒箭毒碱 (93750) α-芋螺毒素 GI α-芋螺毒素 MI α-芋螺毒素SI
信号转导机制	Na⁺/K⁺/Ca²⁺离子流	Na⁺/K⁺/Ca²⁺离子流
首选放射性配体	[¹²⁵I]-α-银环蛇毒素 [³H]-甲基牛扁碱	[¹²⁵I]-α-银环蛇毒
组织表达	α7：广泛存在于中枢神经系统，尤其是皮质、海马、下丘脑、杏仁核、部分脑干核、视网膜自主神经元、心脏神经节，据报道在巨噬细胞、神经胶质中也存在 α9：耳蜗的外毛细胞，下垂体和感觉神经元、胸骨舌骨和舌肌、骨髓细胞、胚胎血细胞之中也转录 α10：耳蜗的外毛细胞	骨骼肌
生理功能	α7：突触后受体：突触传递（罕见：例如海马）突触前受体：谷氨酸调节，GABA释放；Ca²⁺信号传导; 突触可塑性；突触外受体：基因调控 α9,α10：ACh门控去极化导致K⁺通道激活和外毛细胞超极化	神经肌肉传递
疾病相关性	α7：阿尔茨海默氏症，炎症，精神分裂症	重症肌无力

脚注

a) 部分激动剂

缩写：

A-85380：3-(2[S]-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶
ABT-418：(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异恶唑
ADNFLE：常染色体显性遗传夜间额叶癫痫
AR-R 17779：(S)-螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3,5'-恶唑啉]-2'-酮(4a)
DMAC：3-(4)-二甲氨基肉桂亚胺碱
DMPP：N,N-二甲基-N’-苯基哌嗪碘化物
GTS-21：[3-(2,4-二甲氧基苄基)-天青碱
RJR-2403：N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺
SIB-1553A：4-[[[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]硫代]苯基盐酸盐
TMA：四甲基铵

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参考文献

Albuquerque EX, Schwarcz R. 2013. Kynurenic acid as an antagonist of ?7 nicotinic acetylcholine receptors in the brain: Facts and challenges. Biochemical Pharmacology. 85(8):1027-1032. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2012.12.014

Champtiaux N, Gotti C, Cordero-Erausquin M, David DJ, Przybylski C, Léna C, Clementi F, Moretti M, Rossi FM, Le Novère N, et al. 2003. Subunit Composition of Functional Nicotinic Receptors in Dopaminergic Neurons Investigated with Knock-Out Mice. J. Neurosci.. 23(21):7820-7829. https://doi.org/10.1523/jneurosci.23-21-07820.2003

Changeux J. 2012. The Nicotinic Acetylcholine Receptor: The Founding Father of the Pentameric Ligand-gated Ion Channel Superfamily. J. Biol. Chem.. 287(48):40207-40215. https://doi.org/10.1074/jbc.r112.407668

Dajas-Bailador F, Wonnacott S. 2004. Nicotinic acetylcholine receptors and the regulation of neuronal signalling. Trends in Pharmacological Sciences. 25(6):317-324. https://doi.org/10.1016/j.tips.2004.04.006

Drenan RM, Lester HA. 2012. Insights into the Neurobiology of the Nicotinic Cholinergic System and Nicotine Addiction from Mice Expressing Nicotinic Receptors Harboring Gain-of-Function Mutations. Pharmacol Rev. 64(4):869-879. https://doi.org/10.1124/pr.111.004671

Elgoyhen AB, Vetter DE, Katz E, Rothlin CV, Heinemann SF, Boulter J. 2001. 10: A determinant of nicotinic cholinergic receptor function in mammalian vestibular and cochlear mechanosensory hair cells. Proceedings of the National Academy of Sciences. 98(6):3501-3506. https://doi.org/10.1073/pnas.051622798

Hogg R, Bertrand D. 2004. Nicotinic Acetylcholine Receptors as Drug Targets. CDTCNSND. 3(2):123-130. https://doi.org/10.2174/1568007043482507

Jensen AA, Frølund B, Liljefors T, Krogsgaard-Larsen P. 2005. Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors: Structural Revelations, Target Identifications, and Therapeutic Inspirations. J. Med. Chem.. 48(15):4705-4745. https://doi.org/10.1021/jm040219e

Le Novère N, Corringer P, Changeux J. 2002. The diversity of subunit composition in nAChRs: Evolutionary origins, physiologic and pharmacologic consequences. J. Neurobiol.. 53(4):447-456. https://doi.org/10.1002/neu.10153

10.

Leslie FM, Mojica CY, Reynaga DD. 2013. Nicotinic Receptors in Addiction Pathways. Mol Pharmacol. 83(4):753-758. https://doi.org/10.1124/mol.112.083659

11.

Lukas R. 2000. “Nicotinic acetylcholine receptors.” in: The IUPHAR Compendium of Receptor Characterization and Classification.. 2nd edition. 64-77. London, UK: IUPHAR Media.

12.

Mantione E, Micheloni S, Alcaino C, New K, Mazzaferro S, Bermudez I. 2012. Allosteric modulators of ?4?2 nicotinic acetylcholine receptors: a new direction for antidepressant drug discovery. Future Medicinal Chemistry. 4(17):2217-2230. https://doi.org/10.4155/fmc.12.172

13.

Nicke A, Wonnacott S, Lewis RJ. 2004. alpha-Conotoxins as tools for the elucidation of structure and function of neuronal nicotinic acetylcholine receptor subtypes. Eur J Biochem. 271(12):2305-2319. https://doi.org/10.1111/j.1432-1033.2004.04145.x

14.

O'Neill M, Murray T, Lakics V, Visanji N, Duty S. 2002. The Role of Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors in Acute and Chronic Neurodegeneration. CDTCNSND. 1(4):399-411. https://doi.org/10.2174/1568007023339166

15.

Pereira EF, Hilmas C, Santos MD, Alkondon M, Maelicke A, Albuquerque EX. 2002. Unconventional ligands and modulators of nicotinic receptors. J. Neurobiol.. 53(4):479-500. https://doi.org/10.1002/neu.10146

16.

SMIT AB, BREJC K, SYED N, SIXMA TK. 2003. Structure and Function of AChBP, Homologue of the Ligand-Binding Domain of the Nicotinic Acetylcholine Receptor. 998(1):81-92. https://doi.org/10.1196/annals.1254.010

17.

Unwin N. 2003. Structure and action of the nicotinic acetylcholine receptor explored by electron microscopy. 555(1):91-95. https://doi.org/10.1016/s0014-5793(03)01084-6

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