c-Src 激酶 (Csk)

C-端c-Src激酶（Csk）是一種50-kDa的細胞膜酪氨酸激酶，在所有檢驗過的細胞類型中都有表達。在結構上，它與 Src 家族激酶相似，都有 SH3、SH2 和激酶結構域，但它與 Src 激酶的不同之處在於缺乏一個具有肉豆蔻基化序列基元的 N 端延伸、一個酪氨酸自動磷酸化位點和一個 C 端調節酪氨酸磷酸化位點。

Csk的生理功能是使所有Src家族激酶C端的負性調節酪氨酸殘基磷酸化。事實上，Csk 可能是唯一能有效磷酸化這個位點的激酶 在體內，使得 Csk 成為細胞中所有 Src 家族激酶介導事件的一般負性調節因子。

Csk是由一個重要的基因所編碼，小鼠缺失這個基因會因神經管閉合缺陷而造成早期胚胎致死。這些動物的轉化胚胎纖維母細胞顯示出 Src 家族激酶 C 端負性調節位點的磷酸化幾乎完全喪失，所有類似 Src 激酶的催化活性顯著升高，並且它們的底物構成性地超磷酸化。

與其他酪氨酸激酶相反，Csk 顯然不受酪氨酸磷酸化的調節。事實上，Csk 的活化環比其他激酶短，而且不包含任何酪氨酸殘基。相反地，Csk 是由其催化區域大葉內的一個絲氨酸殘基 S364 的磷酸化所調節。這個位點被 cAMP 依賴性激酶磷酸化，導致 Csk 活化數倍。在 T 細胞中，提高 cAMP 水準的藥劑 (例如前列腺素 E2 或膜滲透性 cAMP 類似物) 會導致 Csk 在 S364 處磷酸化、活化 Csk、抑制 Src 家族激酶，並阻止 T 細胞活化。

Csk功能的一個重要調節因子是一種稱為PAG或Cbp的跨膜分子，它在磷酸化時會特異性地結合Csk的SH2結構域。PAG/Cbp 錨定在脂質筏上，並且在靜止細胞中會在酪氨酸上磷酸化，因此會將 Csk 錨定在富含 Src 家族激酶的亞細胞區塊中。T 细胞抗原受体触发后，PAG/Cbp 短暂去磷酸化，导致 Csk 解离。這可讓位於脂質筏的 Src 家族激酶（T 細胞中的 Lck 和 Fyn）保持活躍，並使受體亞基和其他分子磷酸化。幾分鐘之後，PAG/Cbp 再次被磷酸化，Csk 回到脂質筏。

Csk還通過其SH3結構域與蛋白質酪氨酸磷酸酶PTP-PEST和LYP（小鼠的同源物稱為PEP）結合。由於這些磷酸化酶會使 Src 家族激酶中的正向調控酪氨酸殘基去磷酸化，因此有人認為它們會與 Csk 協同作用，共同靶向並抑制這些激酶。

Csk同源激酶（Chk）有53%與Csk相同，具有相同的SH3-SH2-激酶結構域的整體結構，但N端和C端延伸得更長一些。Chk 有兩個剪接變異體，分別是 52 和 57 kDa，主要在腦細胞和造血細胞中表達。白細胞中的幾種生長因子和有細胞分裂原可以上調 Chk 的表達。Chk 可使 Src 家族激酶磷酸化 在體外 以及在乳癌細胞中招募並與 ErbB-2/neu 受體激酶結合後磷酸化。

下表包含已接受的調節劑及其他資訊。如需其他產品清單，請參閱下面的 "材料" 部分。

家族成員家族成員	Csk	Ctk
	Cyl c-Src 酪氨酸激酶	lsk matk ntk hyl batk Chk 巨核細胞相關酪氨酸蛋白激酶
分子重量/ 結構資料	50 kDa 450 aa (人、小鼠和大鼠)	52 kDa 和 57 kDa 466/507 aa (人)
Isoforms	不詳	不詳
種類	酵母 人類 小鼠 大鼠 雞	人類小鼠 大鼠
結構域組織	1 個 SH2 結構域 1 個 SH3 結構域 1 個蛋白激酶結構域
磷酸化位點Tyr184 Tyr304 Tyr Ser364	Ser501
組織分布	無處不在	腦 白細胞
細胞下定位	細胞內定位	細胞結膜	細胞結膜
結合夥伴/相關蛋白	PAG PEP PTP-PEST Paxillin<	Paxillin TrkA
上游激活劑	PKA	未知
下游活化	Src Lyn Fyn Lck	原始碼 Lyn Fyn Lck
啟動因子	未知	未知
In Vivo Substrates	C-terminus of Src PTKs (Y527 in Src)<	未知
體外 底物	polyGlu/Tyr	Src的PTKs的C-末端
抑制劑	未明	不詳
選擇性抑制劑	不詳	選擇性抑制劑	不詳 未知	未知
生理功能	抑制 Src PTKs	可能在控制 T 細胞增殖中扮演抑制角色
疾病關聯性	不詳	不詳

材料

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參考資料

1. Bergman M, Mustelin T, Oetken C, Partanen J, Flint N, Amrein K, Autero M, Burn P, Alitalo K. 1992. The human p50csk tyrosine kinase phosphorylates p56lck at Tyr-505 and down regulates its catalytic activity.. The EMBO Journal. 11(8):2919-2924. https://doi.org/10.1002/j.1460-2075.1992.tb05361.x

2. Brdic?ka T, Pavlis?tová D, Leo A, Bruyns E, Kor?ínek V, Angelisová P, Scherer J, Shevchenko A, Shevchenko A, Hilgert I, et al. 2000. Phosphoprotein Associated with Glycosphingolipid-Enriched Microdomains (Pag), a Novel Ubiquitously Expressed Transmembrane Adaptor Protein, Binds the Protein Tyrosine Kinase Csk and Is Involved in Regulation of T Cell Activation. 191(9):1591-1604. https://doi.org/10.1084/jem.191.9.1591

3. Chow LML, Fournel M, Davidson D, Veillette A. 1993. Negative regulation of T-cell receptor signalling by tyrosine protein kinase p50csk. Nature. 365(6442):156-160. https://doi.org/10.1038/365156a0

4. Davidson D, Cloutier J, Gregorieff A, Veillette A. 1997. Inhibitory Tyrosine Protein Kinase p50cskIs Associated with Protein-tyrosine Phosphatase PTP-PEST in Hemopoietic and Non-hemopoietic Cells. J. Biol. Chem.. 272(37):23455-23462. https://doi.org/10.1074/jbc.272.37.23455

5. Ia KK, Mills RD, Hossain MI, Chan K, Jarasrassamee B, Jorissen RN, Cheng H. 2010. Structural elements and allosteric mechanisms governing regulation and catalysis of CSK-family kinases and their inhibition of Src-family kinases. Growth Factors. 28(5):329-350. https://doi.org/10.3109/08977194.2010.484424

6. Imamoto A, Soriano P. 1993. Disruption of the csk gene, encoding a negative regulator of Src family tyrosine kinases, leads to neural tube defects and embryonic lethality in mice. Cell. 73(6):1117-1124. https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90641-3

7. Kawabuchi M, Satomi Y, Takao T, Shimonishi Y, Nada S, Nagai K, Tarakhovsky A, Okada M. 2000. Transmembrane phosphoprotein Cbp regulates the activities of Src-family tyrosine kinases. Nature. 404(6781):999-1003. https://doi.org/10.1038/35010121

8. Kim S, Zagozdzon R, Meisler A, Baleja JD, Fu Y, Avraham S, Avraham H. 2002. Csk Homologous Kinase (CHK) and ErbB-2 Interactions Are Directly Coupled with CHK Negative Growth Regulatory Function in Breast Cancer. J. Biol. Chem.. 277(39):36465-36470. https://doi.org/10.1074/jbc.m206018200

9. Nada S, Okada M, MacAuley A, Cooper JA, Nakagawa H. 1991. Cloning of a complementary DNA for a protein-tyrosine kinase that specifically phosphorylates a negative regulatory site of p60c-src. Nature. 351(6321):69-72. https://doi.org/10.1038/351069a0

10. Nada S, Yagi T, Takeda H, Tokunaga T, Nakagawa H, Ikawa Y, Okada M, Aizawa S. 1993. Constitutive activation of Src family kinases in mouse embryos that lack Csk. Cell. 73(6):1125-1135. https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90642-4

11. 1991. CSK: a protein-tyrosine kinase involved in regulation of Src family kinases. J. Biol. Chem..(266):24249-24252.

12. Okada M. 2012. Regulation of the Src Family Kinases by Csk. Int. J. Biol. Sci.. 8(10):1385-1397. https://doi.org/10.7150/ijbs.5141

13. Tasken K. 2006. Negative regulation of T-cell receptor activation by the cAMP-PKA-Csk signalling pathway in T-cell lipid rafts. Front Biosci. 11(1):2929. https://doi.org/10.2741/2022

14. Torgersen KM, Vang T, Abrahamsen H, Yaqub S, Hor?ej??? V, Schraven B, Rolstad B, Mustelin T, Taskén K. 2001. Release from Tonic Inhibition of T Cell Activation through Transient Displacement of C-terminal Src Kinase (Csk) from Lipid Rafts. J. Biol. Chem.. 276(31):29313-29318. https://doi.org/10.1074/jbc.c100014200

15. Vang T, Torgersen KM, Sundvold V, Saxena M, Levy FO, Skålhegg BS, Hansson V, Mustelin T, Taskén K. 2001. Activation of the Cooh-Terminal Src Kinase (Csk) by Camp-Dependent Protein Kinase Inhibits Signaling through the T Cell Receptor. 193(4):497-508. https://doi.org/10.1084/jem.193.4.497

16. Xi B, Shen Y, Reilly KH, Wang X, Mi J. 2013. Recapitulation of four hypertension susceptibility genes (CSK, CYP17A1, MTHFR, and FGF5) in East Asians. Metabolism. 62(2):196-203. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2012.07.008