根據 USP 評估元素雜質的超純水。

Anastasia Domanova¹, Juhani Virkanen², Glenn Woods³, Stephane Mabic¹

¹Lab Water Solutions, Merck, Guyancourt, France, ²University of Helsinki, Helsinki, Finland, ³Agilent Technologies Ltd, Stockport, UK

本文展示了由Milli-Q^®製造的新鮮超純水適合根據美國藥典 (USP)水純化系統所產生的新鮮超純水的適用性，以根據美國藥典 (USP) 一般章節 <231>、 <232>和 <233>分析元素雜質

• ICP-MS分析的水質
ICP-MS分析：實驗條件及方法
• Milli-Q®超純水對於痕量分析的適用性
• 產品
• 參考資料

製藥產品中的元素雜質

監控製藥產品中的無機雜質至關重要，因為某些金屬在生產和配方製程中會被用作試劑和催化劑。此外，金屬雜質可能會透過受污染的試劑、或在開發過程中產品與藥品包裝或金屬表面接觸而非故意地進入藥品中。因此，美國食品藥物管理局 (FDA) 及類似的國際衛生機構早已制定法規，以控制上市供人食用的藥品中的有害雜質。歷史上，四種重金屬 (砷、鎘、鉛和汞) 或稱為「四大金屬」，必須依據美國藥典 (USP) 一般章節 <231>「重金屬限量測試」進行測試。然而，最近在兩個USP總章<232>¹和<233>.²

USP最近的這些章節將所需分析的金屬細分為幾組。本文將討論第一組和第二組共 15 種金屬 (鎘、鉛、砷、汞、铱、锇、鈀、鉑、銠、釕、鉻、鉬、鎳、釩和銅)。FDA 的 Q3D 元素雜質產業指南³和歐洲藥品管理局 (EMA) 的金屬催化劑或金屬試劑殘留物規格限制指南⁴中列出的其他元素雜質。為製藥而延伸的 ICP-MS 文章。

用於 ICP-MS 分析的水質

電感耦合等離子體質譜法 (ICP-MS) 是一種分析元素雜質的靈敏技術。²超純水是 ICP-MS 的主要試劑，從樣品製備到分析儀器清洗都被廣泛使用 (圖 1)。Milli-Q^® 超純水淨化系統的設計目的是提供符合或超過各種藥典所述水質標準的水。⁵因此，必須選擇品質非常高的試劑水，以避免樣品和分析儀器受到污染，而且必須不含被測量的元素。⁶ 本研究的目的是評估使用 Milli-Q^® 超純水純化系統所製造的新鮮超純水在 ICP-MS 微量元素分析中的適用性。

圖 1. 超純水在 ICP-MS 分析中的不同類型用途。

Milli-Q^®超純水的元素分析

在製藥工業中，元素分析的範圍從 mg/L (ppm) 到 subμg/L  (subppb) 等級。由於靈敏度、準確度、精確度和回收率必須在方法驗證過程中得到適當的證明，因此實現低且穩定的背景等效濃度 (BEC) 以及低且一致的檢測限至關重要。表1列出了Milli-Q^® 超純水中各元素的本底等效濃度（BEC）和檢測限（LOD），單位為ng/L (ppt)。

表一 Milli-Q^® 水純化系統在正常實驗室條件下（非無塵室）測量的新產超純水中元素雜質的含量，單位為 ng/L (ppt)。

BEC（ppt）
51V	0.	LOD（ppt）
51V	0.72	0.39
52Cr	2.10	0.37
58Ni	0.76	0.14
63Cu	0.19	0.18
75As	3.10	0.11
95Mo	0.62	0.72
101Ru	0.69	0.36
103Rh	0.16	0.19
105Pd	0.07	0.26
111Cd	0.06	0.06
189Os	0.28	0.20
193Ir	0.08	0.12
195Pt	0.29	0.19
202Hg	0.49	0.25
208Pb	1.37	0.33

從表1中可以觀察到，某些元素的含量略高於次ppt。⁷如果需要大幅降低元素含量，則應採用額外的拋光步驟，例如 Milli-Q^® IQ 元素淨化裝置，可讓您在無塵室或無金屬實驗室環境中獲得 subppt 和 ppq 級別的 BEC。⁸

ICP-MS 分析：實驗條件與方法

自來水分兩步進行淨化，以獲得超純水：

1. 由於結合了智慧型反向滲透、Elix^® 電去離子 (EDI) 和殺菌紫外線燈，從自來水中獲得純水，使用的 Milli-Q^{®Milli-Q® IX 純水系統。}
2. 使用類似於®拋光系統進一步淨化上述水，以獲得超純水。/language-masters/zh_tw/technical-documents/technical-article/analytical-chemistry/small-molecule-hplc/milli-Q-iq-7000">Milli-Q^® IQ 7000 超純水系統，配備 Millipak^® 過濾器。請注意，為了分析汞 (Hg)，超純水取自 Milli-Q^® Direct 系統，該系統不包含 Elix^® EDI 模組。

對超純水樣本進行了以下含量分析：

• V, Cr, Ni, Cu, As, Mo, Cd 和 Pb 使用 Agilent^® 7700s ICP-MS 儀器
• Hg, Ru, Rh, Os, Ir 和 Pt 使用 Agilent^® 7500s ICP-MS 儀器® 7500s ICP-MS 儀器進行 Hg、Ru、Rh、Os、Ir 和 Pt 測試

所有實驗均在一般實驗室條件下（非無塵室）進行。

Agilent^® 7700s 儀器細節和參數：PFA-50 噴霧器、PFA 噴霧室、藍寶石惰性噴槍、石英 2.5 mm i.d. 噴槍注入器、鉑金樣品和撇渣錐、RF 功率 600/1600 W、取樣位置 12 / 8 mm、載氣流量 0.90 L/min、補充氣流量 0.32 / 0.51 L/min、自動檢測器模式、校準通過 1、5、10、50 ng/L。

Agilent^® 7500s 儀器細節和參數：石英霧化器、石英噴霧室、石英 i. d. 噴槍注入器、鎳噴霧器。d.炬注入器、鎳樣品和撇渣錐、RF 功率 1300/1550W、取樣位置 8 mm、載氣流量 0.96 L/min、補充氣流量 0.23 L/min、自動檢測器模式、校準通過 1、20、50、100 ng/L。

容器均為用超純水預先清洗過的 PFA。所有來自 Milli-Q^® 水純化系統的超純水樣品 (電阻率為 18.2 MΩ-cm 且 TOC 低於 5 ppb) 都在取水後立即進行分析。

Milli-Q^®超純水對於痕量分析的適用性

。

Milli-Q^®超純水淨化系統所產生的超純水中元素雜質含量低。製藥業中進行微量元素分析的實驗室可以依賴 Milli-Q^® 水純化系統 生產出符合其嚴格要求的高純度水。選擇來自Milli-Q^® 超純水系統的水來進行元素分析，將有助於確保產生準確可靠的數據。

參考資料

1. USP, Chapter 232, Elemental impurities - Limits. https://doi.org/10.31003/uspnf_m5192_02_01

2. 2013. USP, Chapter 233, Elemental impurities - Procedures. https://doi.org/10.31003/uspnf_m5193_02_01

3. 2018. FDA. Q3D (R1) Elemental Impurities: Guidance for Industry. [Internet]. Available from: https://www.fda.gov/media/148474/download

4. 2008. EMA. Guideline on the specification limits for residues of metal catalysts or metal reagents. [Internet]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-specification-limits-residues-metal-catalysts-metal-reagents_en.pdf

5. Lewen N. 2011. The use of atomic spectroscopy in the pharmaceutical industry for the determination of trace elements in pharmaceuticals. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 55(4):653-661. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2010.11.030

6. USP, Chapter 1231, Water for Pharmaceutical Purposes. https://doi.org/10.31003/uspnf_m99956_07_01

7. Rodushkin I, Engström E, Baxter DC. 2010. Sources of contamination and remedial strategies in the multi-elemental trace analysis laboratory. Anal Bioanal Chem. 396(1):365-377. https://doi.org/10.1007/s00216-009-3087-z

8. Ultrapure water tailored for trace elemental analyses. Datasheet. [Internet]. Available from: https://www.sigmaaldrich.com/US/en/deepweb/assets/sigmaaldrich/product/documents/129/044/milliq-iq-element-datasheet-ds4314en-ms.pdf