Ligandy DuPhos i BPE

Wprowadzenie

Asymetryczne reakcje uwodornienia stanowią idealny proces do komercyjnej produkcji związków o jednym enancjomerze, ze względu na łatwość, z jaką te solidne procedury mogą być skalowane oraz ze względu na niski poziom produktów ubocznych generowanych w tych asymetrycznych uwodornieniach. Najskuteczniejsze systemy uwodornienia opierają się na modyfikacji właściwości elektronowych i sterycznych ligandów. Burkowi i współpracownikom udało się opracować wysoce skuteczną klasę chiralnych ligandów fosfolanowych o nazwie DuPhos i BPE, które zawierają 2,5-dipodstawione grupy pozwalające na systematyczną zmianę środowiska sterycznego wokół metalu.¹ We współpracy z Kanata Chemical Technologies mamy przyjemność zaoferować zróżnicowaną gamę ligandów fosfolanowych DuPhos i BPE, które mogą być ligowane z kompleksami metali w celu uzyskania wysoce aktywnych katalizatorów do asymetrycznego uwodornienia i innych innowacyjnych transformacji.²

Zdolność tych wytrzymałych katalizatorów na dużą skalę obserwuje się w wydajności (stosunek substratu do katalizatora (S/C) do 50 000) i wysokiej aktywności (TOF > 5000 h^-1) w niezliczonych redukcjach enamidów i ketonów. W zoptymalizowanych warunkach, (R,R)-Me-BPE-Rh redukował N-acetylo α-arylenamidy w > 95% ee dając cenne α-1-aryloetyloaminy (Schemat 1).³

Należy zauważyć, że kompleksy Me-DuPhos-Rh były równie skuteczne w asymetrycznej redukcji prochiralnych enamidów. Ogólną użyteczność tych ligandów fosfolanowych ilustruje niesamowita różnorodność zorientowana na produkcję szerokiej gamy związków chiralnych (Schemat 2).

Zalety ligandów DuPhos i BPE:

• Najwyższa enancjokontrola w transformacjach katalitycznych zorientowanych na różnorodność
• Wysoka aktywność przy niskich ładunkach katalizatora
• Wyjątkowa chemoselektywność dla określonych paradygmatów reakcji
• Asymetryczne uwodornienie wielu nienasyconych substratów
• Dostępny zestaw przesiewowy ułatwiający dostrojenie selektywności
• Wyłączność na rynku dla wybranych ligandów z portfolio

Reprezentatywne zastosowania:

Profil reaktywności tych innowacyjnych, chiralnych ligandów został opisany poniżej i podkreśla imponujący zakres cennych transformacji, w których pośredniczą różne produkty z portfolio. W wielu udokumentowanych przypadkach określone ligandy wykazały bezprecedensową selektywność w reakcjach, które tworzą na przykład centra chiralne w organicznych blokach budulcowych funkcjonalizowanych heteroatomem do syntezy leków.

Asymetryczne uwodornienie grupy C=N

Burk i współpracownicy wykorzystali wysoką aktywność liganda Ethyl-DuPhos poprzez silny katalityczny proces aminowania redukcyjnego.⁴ Procedura wykazuje ogólne zastosowanie w redukcji szerokiej gamy N-aroilo-hydrazonów, dając enancjoselektywność dla większości substratów > 90% (Schemat 3). Dodatkowo, ten katalizowany układ (Et-DuPhos)-Rh wykazuje wyjątkowo wysoką chemoselektywność, dając niewielką lub żadną redukcję niefunkcjonalizowanych alkenów, alkinów, ketonów, aldehydów i imin w eksperymentach konkurencji. Syntetyczną użyteczność tych asymetrycznych redukcji hydrazonów zwiększa ich łatwa reakcja w temperaturze otoczenia z dijodkiem samaru, która przebiega bez zauważalnej utraty czystości optycznej.

Katalityczne uwodornienie enamidów

Burk był również pionierem asymetrycznego uwodornienia różnych enamidoolefin, dając wysoce enancjopurystyczneδ,γ-nienasycone produkty aminokwasowe.5 System katalityczny (S,S)-(Et-DuPhos)-Rh kontroluje reaktywność sprzężonych substratów z wysoką regioselektywnością. W standardowych warunkach uwodornienia (S/C =500, ciśnienie H2 w zakresie od 60 do 90 psi i 0,5-3 h), katalizator ten dawał mniej niż 2% nadredukcji ze wszystkimi produktami wyizolowanymi z wydajnością lepszą niż 95%. Autorzy rozwinęli tę wyjątkową reaktywność katalizatora, demonstrując zwięzłą i wysoce selektywną syntezę naturalnego produktu (-)-bulgecyny, poprzedzoną utworzeniem kluczowego chiralnego półproduktu z 99% wydajnością i 99,3% ee (Schemat 4).

 

Wysoko asymetryczne amidowanie redukcyjne

Burk i współpracownicy zilustrowali również szybki trzyetapowy proces amidowania redukcyjnego, przekształcający różne ketony w odpowiednie chiralne aminy z wysoką enancjoselektywnością.⁶ Należy zauważyć, że transformacja pokazana poniżej obejmuje reakcję ketonu z hydroksyloaminą, a następnie redukcję metalem żelaza. Metodologia ta korzysta z wykorzystania surowych enamidów wyizolowanych jako krystaliczne ciała stałe w bezpośrednim asymetrycznym katalitycznym uwodornieniu bez wcześniejszego oczyszczania. Konwersja 1-acetyladamantanu do nowego związku aminowego zachodzi z >99% ee i z wysoką wydajnością dzięki zastosowaniu kationowego katalizatora Rh(I) 1 (Schemat 5).

Preparacja chiralnych związków organicznych z centrami stereogenicznymi C-O

Neil Boaz wykorzystał również katalizator rod(I)-((R,R)-Me-DuPhos) do produkcji chiralnych alkoholi poprzez asymetryczne uwodornienie estrów enolowych. Pochodne alkoholi allilowych są pożądanymi organicznymi blokami budulcowymi w syntezie zorientowanej na różnorodność, ponieważ olefina może być dalej funkcjonalizowana po ustaleniu stereochemii w uwodornieniu.⁷ W warunkach asymetrycznego uwodornienia, początkowo utworzony octan propargilowy został następnie zredukowany z wytworzeniem octanu allilowego. Imponująco, enancjoselektywność obserwowana w tej reakcji była bardzo wysoka wśród ogólnej klasy substratów 2a-c.

Burk i współpracownicy zaprojektowali również wysoce efektywne katalizatory do asymetrycznej redukcji wiązań C=O w warunkach uwodornienia.⁸ W poniższym przypadku metodologia przebiegała poprzez zastosowanie chiralnego kompleksu Ru(II)Br₂-(i)-Pr-BPE), który został przygotowany w reakcji [(COD)Ru(2-methylallyl)₂] z ligandem BPE, a następnie potraktowany metanolowym HBr. Różnorodne estry zostały szybko uwodornione za pośrednictwem tego katalizatora do estrów hydroksylowych z bardzo wysoką enancjoselektywnością w zakresie od > 98% ee dla substratów podstawionych alkilami (por.  Schemat 7).

Preparation of Chiral Organics with C-C Stereogenic Centers

Jako uzupełnienie asymetrycznej syntezy tworzącej wiązanie C-O, Burk i współpracownicy przeprowadzili wysoce enancjoselektywne uwodornienia unikalnych substratów będących prekursorami produktów naturalnych. Metodologia ta wyróżnia się enancjoselektywnością zbliżającą się do 100% i wysokimi wydajnościami (S/C > 2500) i pozwoliła temu zespołowi badawczemu przezwyciężyć problemy związane z asymetryczną syntezą leku candoxitril (Schemat 8).⁹

Nowe asymetryczne [4+1] cykloaddycje

Te wysoce praktyczne enancjoselektywne reakcje zostały przeprowadzone przez grupę badawczą Murkami, rozszerzając w ten sposób syntetyczną użyteczność tych potężnych chiralnych ligandów.¹⁰ Cykloaddycja [4+1] między winylalenami i tlenkiem węgla daje złożone pochodne cyklopentenonu w jednym etapie i z enancjopurytycznością do 95% (Schemat 9).

Katalizowana palladem asymetryczna fosforylacja

Glueck i współpracownicy z powodzeniem opracowali katalityczną reakcję asymetrycznej fosforylacji wykorzystywaną do produkcji P-chirogennych fosfin (Schemat 10).¹¹ Szybka konwersja, umiarkowane obciążenie katalizatora i enancjoselektywność pozwalają na szybką konstrukcję enancjowzbogaconych fosfinowych bloków budulcowych. Katalizowane metalami drogi do tych cennych P-chiralnych ligandów są rzadkie, co czyni tę metodologię atrakcyjną jako realną drogę do syntezy innych ligandów fosfinowych.

Katalityczna asymetryczna alkilacja N-difenylofosfinoilimin

Ostatnio Charette opublikował łatwą asymetryczną syntezę różnych a-chiralnych amin poprzez enancjoselektywną addycję odczynników dialkilocynkowych do N-fosfinoilimin.¹² (R,R)-Me-DuPhos, w połączeniu ze źródłem Cu(OTf)₂ dał wyjątkowy nadmiar enancjomeryczny dla tego paradygmatu reakcji powyżej 90% dla wszystkich substratów aromatycznych (Schemat 11). Łagodne warunki reakcji, rozsądne temperatury i zastosowanie różnych odczynników dialkilocynkowych przyczyniają się do atrakcyjności tej metodologii.

Wnioski

Modułowa natura tych chiralnych ligandów fosfolanowych pozwoliła na zmianę elektroniki i steryczności wokół metalu podczas kompleksowania. Te bidentne ligandy przeprowadzają wysoce enancjoselektywne reakcje uwodornienia w celu wytworzenia szerokiej gamy związków zawierających centra stereogeniczne C-C, C-O i C-N. Jesteśmy dedykowanym źródłem szerokiego spektrum bloków budulcowych, które zapewniają niezbędne materiały wyjściowe w syntezie złożonych cząsteczek organicznych. Nasze rosnące portfolio produktów katalitycznych, uzupełnione o rodzinę DuPhos/BPE, silnie uzupełnia naszą istniejącą linię chemiczną i przyspieszy sukces badawczy.

Referencje

1. Burk MJ. 2000. Modular Phospholane Ligands in Asymmetric Catalysis. Acc. Chem. Res.. 33(6):363-372. https://doi.org/10.1021/ar990085c

2. DuPhos , BPE, and ferrocenyl phospholane ligands are sold in collaboration with Kanata Chemical Technologies Inc. for research purposes only. These compounds were made and sold under license from E. I. Dupont De Nemours and Company; license does not include the right to use the Compounds in producing products for sale in the pharmaceutical field..

3. Burk MJ, Wang YM, Lee JR. 1996. A Convenient Asymmetric Synthesis of ?-1-Arylalkylamines through the Enantioselective Hydrogenation of Enamides. J. Am. Chem. Soc.. 118(21):5142-5143. https://doi.org/10.1021/ja953872n

4. Burk MJ, Feaster JE. 1992. Enantioselective hydrogenation of the C:N group: a catalytic asymmetric reductive amination procedure. J. Am. Chem. Soc.. 114(15):6266-6267. https://doi.org/10.1021/ja00041a067

5. Burk MJ, Allen JG, Kiesman WF. 1998. Highly Regio- and Enantioselective Catalytic Hydrogenation of Enamides in Conjugated Diene Systems:  Synthesis and Application of ?,?-Unsaturated Amino Acids. J. Am. Chem. Soc.. 120(4):657-663. https://doi.org/10.1021/ja9731074

6. Burk MJ, Casy G, Johnson NB. 1998. A Three-Step Procedure for Asymmetric Catalytic Reductive Amidation of Ketones. J. Org. Chem.. 63(18):6084-6085. https://doi.org/10.1021/jo9809332

7. Boaz NW. 1998. Asymmetric hydrogenation of acyclic enol esters. Tetrahedron Letters. 39(31):5505-5508. https://doi.org/10.1016/s0040-4039(98)00730-8

8. Burk MJ, Harper TGP, Kalberg CS. 1995. Highly Enantioselective Hydrogenation of .beta.-Keto Esters under Mild Conditions. J. Am. Chem. Soc.. 117(15):4423-4424. https://doi.org/10.1021/ja00120a035

9. Burk MJ, Bienewald F, Challenger S, Derrick A, Ramsden JA. 1999. Me-DuPHOS-Rh-Catalyzed Asymmetric Synthesis of the Pivotal Glutarate Intermediate for Candoxatril. J. Org. Chem.. 64(9):3290-3298. https://doi.org/10.1021/jo990145s

10. Murakami M, Itami K, Ito Y. 1999. Catalytic Asymmetric [4 + 1] Cycloaddition of Vinylallenes with Carbon Monoxide:  Reversal of the Induced Chirality by the Choice of Metal. J. Am. Chem. Soc.. 121(17):4130-4135. https://doi.org/10.1021/ja9839365

11. Moncarz JR, Laritcheva NF, Glueck DS. 2002. Palladium-Catalyzed Asymmetric Phosphination:  Enantioselective Synthesis of a P-Chirogenic Phosphine. J. Am. Chem. Soc.. 124(45):13356-13357. https://doi.org/10.1021/ja0267324

12. Boezio AA, Charette AB. 2003. Catalytic Enantioselective Addition of Dialkylzinc toN-Diphenylphosphinoylimines. A Practical Synthesis of ?-Chiral Amines. J. Am. Chem. Soc.. 125(7):1692-1693. https://doi.org/10.1021/ja027673x