Odczynniki SnAP

Wprowadzenie do nasyconych N-heterocyklicznych bloków budulcowych (SnAP)

Nasycone N-heterocykliczne bloki budulcowe mają coraz większe znaczenie, ale ich instalacja była wyzwaniem ze względu na słabą dostępność komercyjną i często długie, pracochłonne szlaki syntetyczne potrzebne do utworzenia tych układów pierścieniowych.

Odczynniki SnAP to stale rozwijająca się klasa odczynników, które są obecnie dostępne do wygodnej syntezy nasyconych N-heterocykli o średnim pierścieniu (6-9 członów), w tym struktur bicyklicznych i spirocyklicznych. We współpracy z grupą badawczą Bode, wiele odczynników SnAP jest obecnie dostępnych komercyjnie, a odczynniki wykonane na zamówienie dla określonych zastosowań lub celów mogą być również przygotowane z prostych materiałów wyjściowych.

Zalety odczynników SnAP

Odczynniki SnAP są stabilne i łatwo dostępne i mogą być sprzęgane z szeroko dostępnymi aromatycznymi, heteroaromatycznymi, alifatycznymi i glioksalowymi aldehydami przy użyciu wszechstronnej i przewidywalnej metodologii, opracowanej w grupie Bode, do syntezy nasyconych N-heterocykli. Ogólna procedura z przeglądu jest pokazana poniżej.

Procedura syntezy N-Heterocykli przy użyciu odczynników SnAP

1. 1 equiv (0.50 mmol) aminotributylostannanu (odczynnik SnAP) rozpuszczono w 2. 5 mL CH₂Cl2.
Do tego roztworu dodano 1 equiv (0.50 mmol) odpowiedniego aldehydu aldehydowego (odczynnik SnAP).5 ml CH₂Cl₂.
2. Do tego roztworu dodano 1 equiv (0,50 mmol) odpowiedniego aldehydu i sita molekularnego 4Å (ok. 100 mg/mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i przefiltrowano przez krótką warstwę Celitu (CH₂Cl₂ płukać).
3. Filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując czystą iminę.
4. Oddzielnie, 1 equiv (0.50 mmol) 2,6-lutydyny, 2.0 mL HFIP i 1 equiv (0.50 mmol) bezwodnego Cu(OTf)₂ mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, tworząc jednorodną zawiesinę.
5. Do tej jednorodnej zawiesiny dodano jednocześnie 8,0 ml CH₂Cl₂ i iminę z Kroku 3 i mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin.
6. Reakcję wygaszono 5 ml 10% aq NH₄OH i mieszano energicznie przez 15 minut.
7. Warstwy rozdzielono, a warstwę wodną ekstrahowano CH₂Cl₂  (3 x 3 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto H₂O (3 x 5 mL) i solanką (10 mL), wysuszono nad Na₂SO₄, przefiltrowano i zatężono.
8. Oczyszczanie za pomocą błyskawicznej chromatografii kolumnowej daje odpowiedni N-heterocykl.

Referencje

1. Vo CT, Mikutis G, Bode JW. 2013. SnAP Reagents for the Transformation of Aldehydes into Substituted Thiomorpholines-An Alternative to Cross-Coupling with Saturated Heterocycles. Angew. Chem. Int. Ed.. 52(6):1705-1708. https://doi.org/10.1002/anie.201208064

2. Luescher MU, Vo CT, Bode JW. 2014. SnAP Reagents for the Synthesis of Piperazines and Morpholines. Org. Lett.. 16(4):1236-1239. https://doi.org/10.1021/ol500210z

3. Siau W, Bode JW. 2014. One-Step Synthesis of Saturated Spirocyclic N-Heterocycles with Stannyl Amine Protocol (SnAP) Reagents and Ketones. J. Am. Chem. Soc.. 136(51):17726-17729. https://doi.org/10.1021/ja511232b

4. Vo CT, Luescher MU, Bode JW. 2014. SnAP reagents for the one-step synthesis of medium-ring saturated N-heterocycles from aldehydes. Nature Chem. 6(4):310-314. https://doi.org/10.1038/nchem.1878

5. Geoghegan K, Bode JW. 2015. Bespoke SnAP Reagents for the Synthesis of C-Substituted Spirocyclic and Bicyclic Saturated N-Heterocycles. Org. Lett.. 17(8):1934-1937. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5b00618