Strategie produttive per i vaccini e gli agenti terapeutici a mRNA
La rapidità di sviluppo e il successo dei vaccini contro il COVID-19 dimostrano il potere dell'mRNA, ma il suo potenziale si estende ben oltre questa applicazione: la tecnologia dell'mRNA promette di farsi carico di esigenze mediche ancora insoddisfatte e offre nuove opzioni terapeutiche nella lotta contro il cancro, le malattie cardiache o quelle infettive.
L'introduzione dell'mRNA nel citoplasma della cellula di un paziente può indurre la sintesi di una proteina target, la quale può fungere da agente terapeutico o di profilassi, oppure da antigene innescando una risposta immunitaria a scopo vaccinale, o, ancora, sostituire una proteina difettosa o attivare una risposta antitumorale.
A differenza dei sistemi di delivery virale, come i vettori a base di virus adenoassociati (AAV), ampiamente utilizzati nei vaccini e nelle terapie geniche, quelli non virali, come la tecnologia dell'mRNA, offrono molteplici vantaggi: un migliore profilo di sicurezza, un elevato grado di versatilità e una produzione semplificata grazie a un processo basato su template. Gli scienziati addetti allo sviluppo si dedicano a migliorare la stabilità, il tasso di traduzione e la sicurezza dell'mRNA ottimizzando i processi e le piattaforme di delivery.
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Considerazioni in merito alla produzione di mRNA
Lo sviluppo e la produzione di vaccini e agenti terapeutici a mRNA sono processi relativamente semplici e scalabili ed estremamente rapidi (Figura 1). Considerato il breve arco temporale richiesto per il passaggio dallo sviluppo agli studi clinici e quindi all'approvazione, la tecnologia a mRNA risulta molto promettente non solo per rispondere in modo rapido ed efficace a eventuali epidemie di malattie infettive, ma anche per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici contro malattie con necessità terapeutiche ancora senza risposta.
L'mRNA viene prodotto attraverso un processo enzimatico di sintesi in vitro. A differenza della classica espressione di proteine in vivo, non richiede lunghe fasi di clonaggio e amplificazione, né la rimozione di cellule e proteine delle cellule ospiti. Questo processo produttivo semplificato dimostra una velocità e una flessibilità notevoli, poiché utilizza i medesimi materiali e recipienti di reazione indipendentemente dal target, consentendo agli impianti che osservano le GMP di convertire la produzione finalizzandola a una nuova proteina target in tempi brevissimi, con adattamenti minimi del processo e della formulazione.
Figura 1.Panoramica generale del processo per la produzione di mRNA.
Ci sono diverse considerazioni fondamentali da fare per ottimizzare il processo, la resa, la qualità e la sicurezza del prodotto finale. Tra queste, ad esempio, la scelta delle sostanze chimiche di processo e delle materie prime più opportune. Soprattutto durante la trascrizione in vitro e la purificazione downstream, l'mRNA non è protetto e ciò comporta un elevato rischio di degradazione enzimatica. L'uso di prodotti in cui si è verificata l'assenza di attività endonucleasica riduce al minimo il rischio di degradazione indotta da RNasi durante l'intero processo, dalla produzione, alla purificazione, fino alla formulazione dell'mRNA. Per controllare il rischio di contaminazioni da microrganismi ed endotossine, è altrettanto importante utilizzare prodotti con livelli microbici ed endotossinici bassi. Questo è essenziale soprattutto per le applicazioni ad alto rischio, come i preparati iniettabili, in cui una contaminazione microbica avrebbe una maggiore possibilità di causare danni.
Questa pagina internet dedicata all'mRNA fornisce informazioni approfondite sulla scelta delle tecnologie e dei prodotti più opportuni, aiutandovi a farvi strada con sicurezza nel processo produttivo dell'mRNA, dalla produzione al riempimento finale. Per aiutarvi a prendere decisioni consapevoli, mettiamo a vostra disposizione informazioni dettagliate su prodotti, servizi e competenze nelle nostre brochure "Enabling Capabilities and Solutions for all mRNA platforms" e "Process chemicals for mRNA drug manufacturing".
Figura 2.Struttura dell'mRNA.
- Regione del cappuccio all'estremità 5' della sequenza: essenziale per la maturazione dell'mRNA, consente al ribosoma di riconoscere l'mRNA a vantaggio di una traduzione efficiente della proteina e offre protezione dalla digestione da parte delle nucleasi, aumentando la stabilità dell'acido nucleico.
- Regioni non tradotte (UTR) nei domini a monte e a valle della regione codificante dell'mRNA: ne influenzano l’efficienza di traduzione, la stabilità e la localizzazione e possono essere sfruttate per rendere più efficiente l’espressione proteica.
- Open reading frame (sequenza di codoni codificante la proteina) o sequenza codificante la proteina: contiene il gene di interesse (GOI).
- Coda di poli(A): è fondamentale per la traduzione della proteina e per la stabilità dell'mRNA, in quanto impedisce la digestione da parte dell'esonucleasi 3'-5'.
Produzione dell'mRNA
La produzione di agenti terapeutici e vaccini a mRNA inizia, come mostrato nella Figura 1, con un DNA plasmidico (pDNA) stampo che viene poi linearizzato e trascritto in RNA.
- Produzione del pDNA: il pDNA stampo contiene un promotore per la RNA polimerasi DNA-dipendente e la sequenza corrispondente al costrutto di mRNA di interesse. Visto il ruolo centrale del costrutto di pDNA, la sua progettazione e la sua purezza sono fattori importanti per ottimizzare l’mRNA prodotto. Il pDNA viene quindi amplificato all'interno di cellule batteriche, tipicamente E. coli, e grazie alle successive fasi di purificazione si ottiene un pDNA circolare, puro e concentrato. Le strategie opportune per superare le problematiche legate alle grandi dimensioni dell'acido nucleico e alla sua elevata viscosità, alla sensibilità allo stress da taglio e alle somiglianze tra il pDNA e le impurezze sono trattate in modo approfondito nella nostra pubblicazione "Designing a Plasmid DNA Downstream Purification Process".
- Linearizzazione del pDNA: utilizzando un enzima di restrizione in un tampone di reazione1, si linearizza il pDNA circolare in modo che possa fungere da stampo per la RNA polimerasi che trascrive l'mRNA desiderato. La linearizzazione è necessaria per evitare eventi di readthrough trascrizionale che potrebbero generare forme indesiderate di mRNA e quindi impurezze aggiuntive che andrebbero poi rimosse.
- Purificazione del pDNA: vengono poi rimosse le impurezze, come l'enzima di restrizione, l'albumina sierica bovina (BSA), i frammenti di DNA, le endotossine e altro ancora. La maggior parte dei processi su scala di laboratorio utilizza tecniche di estrazione con solvente, non applicabili però agli ambienti di produzione GMP. In alternativa, per la fase di purificazione si può ricorrere a due efficienti tecniche quali la filtrazione a flusso tangenziale (TFF) e la cromatografia. Le endotossine sono state identificate quali impurezze critiche del processo produttivo del pDNA, avendo un elevato impatto sulle fasi successive del processo e, in ultima analisi, sulla sicurezza del paziente. Per la rimozione delle endotossine si può ricorrere ai detergenti, ad esempio al Deviron® C16, un'alternativa dei detergenti tradizionali sostenibile, biodegradabile e conforme ai requisiti del REACH.2
Per saperne di più sulla produzione e sulla purificazione del pDNA, consultate il nostro articolo tecnico dedicato.
- Trascrizione in vitro (IVT): il pDNA linearizzato, fungendo da DNA stampo, viene trascritto in mRNA nel corso di una reazione enzimatica che si avvale degli elementi del processo di trascrizione naturale. I componenti essenziali della trascrizione in vitro includono l'RNA polimerasi che trascrivere la sequenza di DNA in una sequenza di RNA, i nucleosidi trifosfato (NTP), ovvero i mattoncini che costituiscono l'mRNA, la pirofosfatasi inorganica (IPP) che ha il compito di migliorare la resa e gli inibitori della RNasi che prevengono la degradazione dell'mRNA. Il tampone di trascrizione solitamente include sostanze chimiche come il ditiotreitolo (DTT, un riduttore del legame disolfuro che, inibendo l'attività della RNasi, favorisce la stabilità dell'mRNA) e la spermidina (un componente che migliora l'efficienza della trascrizione e la stabilità dell'acido nucleico).
Per monitorare le reazioni enzimatiche, come la fase di IVT, si potrebbe utilizzare un potente strumento analitico, la spettroscopia Raman. Ad oggi, per monitorare l'IVT si eseguono noiose analisi off-line, che non consentono di intervenire immediatamente se le condizioni di reazione e/o gli obiettivi di produttività non vengono raggiunti. Questo problema potrebbe essere risolto con la spettroscopia Raman, grazie alla quale CPP e CQA possono essere determinati molto più velocemente, permettendo agli operatori di prendere decisioni più rapide per garantire condizioni di processo ottimali.
- Capping: dopo la trascrizione, per ottenere l’mRNA maturo è necessario aggiungere un cappuccio (cap) all'estremità 5', che ne aumenta la stabilità e l’efficienza di trasduzione nella cellula. Per aggiungere il cappuccio si può ricorrere a due modalità: il modo co-trascrizionale o quello post-trascrizionale con un processo enzimatico in due fasi.
Il capping co-trascrizionale prevede l’aggiunta nella miscela di trascrizione di analoghi del cap e di guanosina trifosfato (GTP) in rapporto 4:1. Il capping co-trascrizionale è meno costoso e più veloce del capping enzimatico poiché viene eseguito durante la fase di IVT, direttamente nella miscela del reattore. Tuttavia, l'efficienza e la resa sono inferiori e si rischia di generare impurezze prive di cappuccio a causa di binding errato o di incorporazione invertita. Sono stati sviluppati appositi analoghi chiamati ARCA (antireverse cap analogs), che evitano l’incorporazione invertita del cap al 5', risultando in una maggiore efficienza di traduzione.
Il capping enzimatico (o capping post-trascrizionale) viene eseguito dopo la purificazione dell'mRNA dalla miscela di trascrizione in vitro; in questa modalità, solitamente si utilizza un enzima VCE (Vaccinia virus Capping Enzyme) per aggiungere il cappuccio all'mRNA. Sebbene il capping enzimatico raggiunga un'efficienza molto elevata, esso è più costoso e richiede una operazione unitaria aggiuntiva.
A queste fasi del processo fanno seguito la purificazione e la formulazione dell'mRNA per ottenere il prodotto farmaceutico finale.
PURIFICAZIONE DELL'mRNA
Al termine della fase di trascrizionein vitro, l’mRNA viene purificato dalle impurezze e dai materiali utilizzati nelle fasi precedenti tra cui endotossine, RNA a doppio filamento (dsRNA) immunogenico, DNA stampo residuo, RNA polimerasi e impurezze elementali. In questa fase, l’mRNA dovrà trovarsi nel tampone appropriato per la TFF, il capping enzimatico e/o per le fasi di purificazione cromatografica. Sono disponibili diverse opzioni per la purificazione dell'mRNA e la rimozione del DNA residuo:
- con la filtrazione a flusso tangenziale (TFF) si opera una separazione efficiente dell'mRNA dalle impurezze più piccole che non vengono trattenute dalla membrana. In genere, si aggiungono Dnasi per degradare il DNA stampo; i piccoli frammenti di DNA risultanti possono quindi essere facilmente separati con la TFF dalle molecole di mRNA, di maggiori dimensioni. A seconda delle dimensioni dell'mRNA, si possono utilizzare membrane con taglio molecolare (MWCO) compreso tra 30 e 300 kDa. La TFF consente di purificare, concentrare e diafiltrare il prodotto nell’ambito della stessa operazione unitaria. Tuttavia, piccoli frammenti di DNA possono ibridare l'mRNA, generando ulteriori impurezze; per evitare questo inconveniente, si può rimuovere il DNA stampo per mezzo della tecnica di cattura;3
- le tecniche cromatografiche, come la cromatografia in fase inversa a coppia ionica (IPRP), la cromatografia a scambio anionico (AEX) e la cromatografia di affinità (AC) mediante cattura con poli(dT) (Figura 3), forniscono mezzi efficienti per la rimozione del DNA stampo, evitando la fase di digestione e il rischio di ibridazione che, come abbiamo visto, può verificarsi durante le fasi di ultra/diafiltrazione.1 Per rimuovere i prodotti indesiderati e gli oligonucleotidi contaminanti, ci si avvale della cromatografia anche dopo la fase di capping enzimatico. Tuttavia, i metodi cromatografici sono più costosi; inoltre, il cambio di tampone e la preparazione per la fase successiva richiedono comunque una fase di TFF.
Figura 3:Confronto tra cromatografia in fase inversa a coppia ionica, a scambio anionico e di affinità per la purificazione dell'mRNA (DBC: capacità di legame dinamico).4,5
- La cromatografia in fase inversa a coppia ionica (IPRP) è comunemente utilizzata quando si opera su piccoli volumi; consente una purificazione dell’RNA rapida e molto efficiente e una buona separazione dell’RNA a singolo filamento (ssRNA) dal DNA, dall’RNA a doppio filamento (dsRNA) e dai trascritti brevi. Gli svantaggi di questo metodo includono l'uso di solventi che possono essere incompatibili con la produzione GMP, la complessazione dell'mRNA da parte dei reagenti di coppia ionica, da cui consegue la necessità di ricorrere alla diafiltrazione per la rimozione dei complessi, e la sua sensibilità allo sporcamento da parte di proteine e aggregati che rendono questa tecnica più adatta alla fase di purificazione finale che alla cattura.
- La cromatografia a scambio anionico (AEX) ha un'elevata capacità di legame dinamico, > 10 mg RNA/mL, ed è molto efficiente per la rimozione di impurità immunogeniche come dsRNA, RNA senza cappuccio, ibridi RNA-DNA e altre tipologie di RNA come l'mRNA a forcina (hairpin). Benché consenta l'impiego di soluzioni acquose, potrebbe richiedere l’aggiunta di agenti caotropici potenzialmente tossici e il ricorso a temperature d’esercizio anche di 85 °C per il desorbimento delle macromolecole di mRNA legate alla resina. L'eluizione a temperatura ambiente è solitamente utilizzabile con specie di mRNA < 500 basi.5
- Nella cromatografia di affinità (AC) mediante cattura con poli(dT) si utilizza una resina per catturare in maniera specifica la coda poli(A) dei trascritti di mRNA a lunghezza piena. Questo processo consente di rimuovere efficientemente DNA, nucleotidi, enzimi, componenti dei tamponi e tutte le altre impurezze che non presentano una coda poli(A). Come l'AEX, consente di utilizzare soluzioni acquose, solitamente in questo caso un gradiente salino. A differenza dell'IPRP e dell'AEX, l'AC non è in grado di discriminare tra dsRNA e ssRNA e non è efficace per la rimozione di altre impurezze correlate al prodotto, come i frammenti di DNA che si sono ibridati con l'mRNA. Per questo motivo, un approccio comune è quello di applicare l'AC come fase cromatografica iniziale, seguita dall'AEX ai fini della purificazione finale.
- Dopo le fasi cromatografiche si eseguono la concentrazione finale e la diafiltrazione per ottenere il prodotto della massima purezza possibile e per trasferire l'mRNA nel tampone appropriato per la formulazione o la conservazione. In questo stadio, l’mRNA può essere ulteriormente purificato, concentrato e diafiltrato nell’ambito della stessa operazione unitaria. A questa fase di TFF può far seguito la filtrazione sterilizzante; tuttavia, la filtrazione di grado sterilizzante di mRNA con peso molecolare di 5.000 kDa o superiore può essere difficile.
FORMULAZIONE DELL'mRNA
Dopo la purificazione finale dell’mRNA, la prima considerazione da fare è quella relativa al meccanismo di delivery (Figura 4). I sistemi di veicolazione e rilascio (delivery) sono fondamentali per garantire l'efficacia dei vaccini e degli agenti terapeutici a mRNA. Uno degli approcci di delivery più avanzati si basa su combinazioni di lipidi e polimeri, tra cui i complessi di oligonucleotidi legati a lipidi a formare lipoplessi o i polimeri con carica positiva, come la polietilenimmina (PEI), che generano poliplessi. Le nanoparticelle lipidiche (LNP) sono la piattaforma più comunemente utilizzata per la veicolazione dell'mRNA.
Figura 4.Per la veicolazione dell’mRNA sono disponibili diversi sistemi.
Considerazioni in merito alla scelta dei lipidi
Quando si scelgono i lipidi, è essenziale considerare la via di somministrazione per garantire la massima efficacia e una biodistribuzione ottimale. Oltre alla scelta dei lipidi, un altro fattore importante da modulare con precisione perché influisce direttamente sulla fluidità del doppio strato e sulla fusogenicità delle LNP è il rapporto tra i diversi lipidi. Nella scelta di un lipide entrano in gioco diversi fattori critici, tra cui la tipologia, l'origine e la qualità, che influenzano direttamente il profilo delle impurezze e proprietà quali le caratteristiche e la stabilità delle particelle, ma anche il profilo di rilascio nella formulazione finale. Per ottenere risultati riproducibili, la qualità dei lipidi deve essere costante, il che dipende in larga misura dalla qualità delle materie prime utilizzate per la sintesi dei lipidi e dalle caratteristiche del materiale lipidico. Lipidi sintetici di qualità costantemente elevata, insieme a supporto e a servizi personalizzati forniti da un partner di fiducia, sono quello che serve per soddisfare le esigenze individuali e garantire un prodotto finito dalle prestazioni ottimali.
Ogni nanoparticella lipidica (LNP) consiste di quattro diverse tipologie di lipidi che rendono possibile il trasporto dell’RNA messaggero al proprio interno e lo proteggono dalla degradazione.
- I lipidi cationici/ionizzabili sono necessari per consentire l’incapsulazione dell’RNA grazie a interazioni elettrostatiche. Il trasporto agli epatociti (per incrementare o silenziare l’espressione proteica) richiede l’impiego di lipidi ionizzabili (targeting passivo, rilascio endosomiale); l’uptake da parte delle cellule immunitarie, invece, è molto più semplice. I lipidi cationici forti servono anche a questo scopo e sono responsabili dell'efficiente rilascio dell'RNA nel citoplasma. La struttura dei lipidi cationici influenza in modo significativo l'attività, la tossicità e la biodistribuzione delle LNP.
- I lipidi coniugati a glicole polietilenico (PEG) assicurano la stabilità del sistema colloidale ed evitano il binding proteico delle particelle, schermandole quindi dal sistema immunitario e prolungandone la circolazione nel sangue. La lunghezza della catena di PEG e delle catene degli acidi grassi determina la durata della persistenza in circolo e la fusogenicità, cioè la capacità delle particelle di fondersi con la membrana endosomiale. Per prolungare la durata della circolazione ematica, si possono utilizzare acidi grassi a catena più lunga, come il polietilenglicole distearoilglicerolo (DSG PEG 2000). La concentrazione di PEG influisce, inoltre, sulla dimensione delle particelle. Tuttavia, l'uso dei PEG può causare la formazione di anticorpi, che potrebbero compromettere l'efficacia dell'immunizzazione.
- I lipidi neutri/anionici conferiscono stabilità strutturale e svolgono un ruolo ai fini della fusogenicità e della biodistribuzione. Per esempio, è stato dimostrato che le LNP contenenti 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfoetanolammina (DOPE), che svolge un ruolo importante nel rilascio endosomiale, determinano un incremento del trasporto di mRNA al fegato rispetto alla 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC).5 I risultati dello studio suggeriscono che questi “lipidi helper” contribuiscono anche a una stabile incapsulazione dell’RNA.6
- Il colesterolo è utilizzato per modulare la densità e la fluidità del doppio strato, ma anche l’uptake (formazione di raft) delle LNP. Benché in distribuzione si trovi sia colesterolo di origine animale, sia ottenuto per via sintetica, il colesterolo sintetico offre diversi vantaggi tra i quali maggior purezza, assenza di molecole di origine animale come i prioni, scalabilità e qualità estremamente uniforme.
L’mRNA purificato può essere formulato nelle particelle di trasporto attraverso diverse metodologie. Nella tecnica comunemente utilizzata della iniezione con solvente, i lipidi vengono sciolti in un solvente come etanolo e rapidamente miscelati, mediante miscelazione a flusso incrociato o microfluidica, con un tampone acquoso a basso pH contenente l’mRNA. Si procede quindi alla diafiltrazione del tampone a basso pH sostituendolo con un tampone a pH neutro e si concentrano le particelle mediante ultrafiltrazione. Questa fase di TFF deve essere rapida perché a bassi valori di pH i lipidi potrebbero idrolizzarsi generando impurezze, come gli idrolipidi, in grado di influenzare la struttura del doppio strato, la stabilità della formulazione e le caratteristiche di rilascio. Inoltre, la degradazione lipidica può determinare un incremento delle dimensioni delle particelle e la conseguente aggregazione.
Rispetto ad altri sistemi di veicolazione, le LNP sono caratterizzate da ottima stabilità, plasticità strutturale e una consegna genica più efficace. Assicurano un maggior tasso di trasfezione rispetto all’mRNA nudo, ne consentono l’iniezione per via endovenosa proteggendolo dal rischio di degradazione da parte delle RNasi presenti in circolo e consentono anche il targeting attivo se si incorporano ligandi specifici. Tra gli svantaggi associati alle LNP, il fatto che esse per la logistica possono richiedere la catena del freddo. Inoltre, non sempre le LNP possono essere sterilizzate mediante filtrazione; in tal caso è necessario prendere in considerazione alternative quali la sterilizzazione a raggi gamma, a caldo, ad alta pressione o le metodologie di processo chiuso.
Per ulteriori informazioni sulla formulazione dell'mRNA, leggete il nostro libro bianco "Considerations for Advancing a Lipid Nanoparticle Formulation to Clinical and Commercial Manufacturing".
Considerazioni sullo scale-up
Quando ci si accinge allo scale-up di un processo per la produzione di mRNA è necessario tenere presente diverse considerazioni, le quali devono essere addirittura in cima alle priorità durante lo sviluppo del processo quando si opera su piccola scala.
- I metodi che per la purificazione dell’mRNA prevedono fasi di estrazione in solvente e di precipitazione sono difficilmente scalabili,mentre i solventi pericolosi non sono compatibili con gli ambienti GMP ed è, pertanto, preferibile sostituirli con la TFF o la cromatografia.
- Poiché l’mRNA può essere degradato dalle RNasi nel giro di qualche secondo, questi enzimi devono essere assenti in tutte le materie prime, le soluzioni e l’attrezzatura che vengono a contatto con il prodotto.
- Un appropriato sistema di veicolazione contribuisce all’efficacia del vaccino o dell’agente terapeutico e deve essere scelto con attenzione.
- Se il prodotto finale è un grande complesso di mRNA, è opportuno valutare l’opportunità di ricorrere ad alternative della filtrazione sterilizzante.
- Esigenze straordinarie per la catena di approvvigionamento (es. catena del freddo) sono un fattore di costo significativo. È pertanto necessario stimare attentamente la stabilità del prodotto.
mRNA: UN FUTURO BRILLANTE
La tecnologia a mRNA ha permesso di sviluppare candidati vaccini contro il COVID-19 con una velocità senza precedenti e con tassi d’efficacia eccezionali. In futuro, questa tecnologia non solo rivoluzionerà il campo dello sviluppo dei vaccini, consentendo una risposta rapida alle epidemie, ma potrà anche costituire una piattaforma rapida e versatile per la produzione sia di vaccini che di terapie, contribuendo a soddisfare le necessità mediche non ancora soddisfatte.
Tuttavia, per essere certi che questo approccio terapeutico esprima tutto il suo potenziale, è necessario che soluzioni innovative, competenza e ingegnosità si fondino insieme per dar vita a una piattaforma semplice e robusta per la produzione su larga scala. Con i nostri prodotti, i nostri servizi e il nostro supporto competente, ci adoperiamo per semplificare il vostro processo decisionale, aiutandovi a farvi strada verso un prodotto farmaceutico a mRNA di successo, e per contribuire al progresso, insieme a voi, della produzione di vaccini e di agenti terapeutici a mRNA.
Risorse sui prodotti
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Free eBook outlines plasmid DNA manufacturing process and downstream purification challenges for various applications.
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A cost-model compares modalities like viral vectors and mRNA for production scale decision-making.
- Cost Modeling Vaccine Manufacturing: Estimate Production Costs for mRNA and other Vaccine Modalities
A custom-designed cost model is used to explore the economics of vaccine manufacturing across several different modalities including mRNA. The model enables greater process understanding, simulates bottlenecks, and helps to optimize production efficiency.
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Bibliografia
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