Strategie di formulazione solida

Lo sviluppo e la produzione farmaceutica si stanno allontanando dal concetto di "farmaci blockbuster" per rispondere alle necessità di popolazioni di pazienti molto ben definite. Nello stesso tempo, l’efficienza e l’economia di processo sono ora più importanti che mai. Aumentano le nuove tecnologie che offrono nuove opportunità e il potenziale per rivoluzionare la concezione tradizionale di produzione farmaceutica.

• La stampa 3D è una tecnologia interessante che rende possibili la personalizzazione e la produzione on-demand, la flessibilità delle prestazioni di rilascio e della forma di dosaggio finale, la digitalizzazione e la formulazione automatizzata.
• Le caratteristiche dell’API possono influire sulle prestazioni del processo produttivo e sulla formulazione finale. Con tecnologie piattaforma di omogeneizzazione delle particelle è possibile risolvere il problema dei polimorfi instabili e migliorare scorrevolezza, comprimibilità e omogeneità delle particelle degli API, consentendo la produzione di formulazioni affidabili e aumentando l’efficienza dei processi di pastigliatura.
• Sebbene ben consolidata nell’industria farmaceutica, la tradizionale produzione in lotti presenta diversi inconvenienti che si traducono in una limitata efficienza del processo. In tempi in cui la velocità e l’economia del processo sono fondamentali, la produzione continua può costituire un approccio più efficiente alla produzione di forme di dosaggio solide.
• Il nostro nuovo strumento basato sull'intelligenza artificiale analizza un ampio spazio chimico per predire gli agenti ottimali (co-former) per la co-cristallizzazione del vostro API, promuovendo così uno sviluppo più rapido del farmaco.

I rivestimenti delle compresse svolgono un ruolo importante nelle forme di dosaggio solide, in quanto offrono numerosi vantaggi: migliorano l'aspetto, mascherano colori o sapori sgradevoli, differenziano i prodotti farmaceutici l’uno dall’altro, proteggono dall'umidità il nucleo della compressa, modificano il profilo di rilascio e migliorano la deglutibilità. Lo sviluppo di una formulazione di rivestimento e di un processo che garantiscano prestazioni ottimali richiede competenze approfondite. Inoltre, la scelta dei componenti del rivestimento è un passaggio fondamentale in cui è necessario prendere in considerazione le proprietà specifiche dei materiali, nonché le recenti novità in ambito normativo.

• Il rivestimento della forma di dosaggio solida è un approccio molto efficace per proteggere l'API dagli effetti ambientali, migliorandone al contempo l'aspetto. Utilizzato come polimero filmogeno, l'alcool polivinilico, ad esempio, costituisce una barriera efficace contro l'ossigeno e l'umidità, conferendo una buona stabilità della formulazione del farmaco.
• Il biossido di titanio (TiO₂) viene ampiamente utilizzato come colorante nei rivestimenti delle compresse cui conferisce un aspetto bianco, uniforme al variare dei lotti, migliorando non solo l'estetica, ma anche la compliance dei pazienti. Le preoccupazioni tossicologiche relative alle nanoparticelle di biossido di titanio e il divieto di utilizzo negli alimenti e negli integratori alimentari nell'Unione Europea hanno suscitato interesse per alternative adeguate da utilizzare nei prodotti farmaceutici. Per conferire maggiore opacità ai rivestimenti filmogeni, contribuendo a mitigare i rischi di difformità normativa per il futuro, sono state sviluppate diverse valide alternative al biossido di titanio.

Nonostante sia una delle forme di dosaggio solide orali più utilizzate, la formulazione delle compresse può essere impegnativa e per la produzione si possono adottare diversi approcci. Durante lo sviluppo della formulazione, i formulatori possono scegliere la tecnologia migliore per il loro API e per i requisiti della formulazione finale, beneficiando di una grande flessibilità. Scoprite le tecniche più comunemente utilizzate per la preparazione delle compresse, cioè compressione diretta, granulazione a umido e granulazione a secco, i vantaggi e gli inconveniente di ciascuna di esse.

• Grazie a caratteristiche chimico-fisiche vantaggiose, i diluenti a base di mannitolo con particelle ingegnerizzate consentono un'ampia flessibilità nei processi produttivi, anche con le forme di dosaggio solide più difficili, come quelle a basso e ad alto dosaggio e nel caso di API micronizzati.
• Quando si ricorre alla granulazione a secco, il tipo di eccipiente utilizzato esercita una forte influenza sulle prestazioni della pastigliatura. In commercio sono disponibili diverse tipologie di mannitolo per scopi di granulazione a secco, come il mannitolo spray-dried, il mannitolo granulare e quello cristallino. Scoprite le diverse tipologie di mannitolo e gli studi di casi esemplari che ne descrivono le differenze. 
• La compressione diretta implica un minor numero di passaggi rispetto alla granulazione a umido e, quindi, fa risparmiare tempo; inoltre, è compatibile con gli API sensibili. L'uso di eccipienti funzionali aiuta a superare eventuali limitazioni imposte alla compressione diretta dalla variabilità dimensionale delle particelle e da livelli di dosaggio alti/ bassi che potrebbero comportare una de-miscelazione e incidere sull’uniformità del contenuto.

Migliorare la solubilità è una sfida cruciale nello sviluppo di una formulazione farmaceutica, in quanto, un crescente numero di API in pipeline di sviluppo è scarsamente idrosolubile. Per incrementare la solubilità si può scegliere tra una serie di approcci che devono essere valutati, caso per caso, in base all'API e ai requisiti specifici della formulazione; non esiste una soluzione unica per tutti i problemi degli API poco solubili in acqua. Le strategie per incrementare la solubilità si basano in genere sulla classificazione dell'API secondo il Biopharmaceutics Classification System (BCS) o il più recente Developability Classification System (DCS), con il risultato di un approccio ideato su misura per il singolo API.

• È possibile modificare e migliorare le proprietà chimico-fisiche degli API di forme di dosaggio solide ricorrendo a diversi metodi di preformulazione, tra i quali formazione di sali, formazione di co-cristalli e nano-macinazione. Questi approcci consentono di migliorare diverse proprietà degli API come solubilità, processabilità, stabilità fisica e chimica, sicurezza.
• L’API di una forma orale, per poter essere sufficientemente assorbito nell’organismo, deve essere solubile. Se l’API non si scioglie adeguatamente nel tratto gastrointestinale, non raggiungerà la circolazione sistemica e l’effetto fisiologico voluto non si esplicherà. Si possono utilizzare vari approcci per migliorare la solubilità attraverso la formulazione, tra cui diverse tecnologie di dispersione solida.
  
  
  • Nella estrusione a caldo (hot melt extrusion - HME), attraverso un processo di miscelazione e di fusione all’interno di un estrusore riscaldato si forma una dispersione solida dell’API in un vettore polimerico.
    
  • Si può produrre una dispersione solida anche per adsorbimento dell’API, solitamente nel suo stato amorfo più solubile, su vettori inorganici, come la silice mesoporosa.
    
  • La tecnica di essiccazione a spruzzo (spray drying) genera una dispersione solida attraverso una rapida evaporazione del solvente di una soluzione dell’API.
  • Per incrementare le prestazioni di API con velocità di dissoluzione limitate, si possono utilizzare sostanze capaci di migliorare il profilo di dissoluzione.
  • Un altro approccio in grado di migliorare la solubilità e le caratteristiche di dissoluzione di una formulazione consiste nel sostituire gli eccipienti idrofobi con eccipienti idrofili.
  • La meglumina, oltre che come controione nei sali, può fungere da eccipiente funzionale per migliorare solubilità e stabilità degli API e per regolare il valore di pH.

Molti sono gli elementi di una formulazione farmaceutica che possono esercitare un effetto negativo sulla stabilità dell’API. Una ridotta stabilità dell’API può determinare una vita di scaffale più breve, una diminuita efficacia del medicinale o, nel peggiore dei casi, può causare danni al paziente. Ci sono diverse considerazioni da fare quando si sviluppa una formulazione o si ha a che fare con problemi di instabilità: l'API è sensibile a fattori ambientali come luce, calore o umidità? Impurezze comuni negli eccipienti, come perossidi o zuccheri riducenti, provocano instabilità dell’API? L'API è incompatibile con i metodi di formulazione prescelti?

• L’uso degli eccipienti giusti per il nucleo delle compresse, le capsule e le bustine può contribuire a proteggere gli API dall'imbrunimento dovuto agli zuccheri riducenti e ai perossidi, dall’instabilità indotta dal calore o dall'umidità durante la granulazione oppure dai componenti igroscopici della formulazione.

Il rilascio controllato delle forme solide orali assicura la corrispondenza dell’azione del farmaco alle esigenze terapeutiche. Tra i vantaggi di un rilascio prolungato rientrano una riduzione della frequenza di somministrazione, una maggiore facilità d’uso e una migliore compliance del paziente. Molti sono i casi in cui è richiesta un’efficacia a lungo termine dell’API. Quando selezionano gli eccipienti per le loro formulazioni a rilascio prolungato, i produttori farmaceutici ricercano caratteristiche che garantiscano i massimi livelli di affidabilità dei risultati e di uniformità della qualità, oltre a cinetiche di rilascio non influenzate dalle condizioni esterne, ad esempio dal valore del pH.

• I sistemi a matrice polimerica sono largamente diffusi tra i farmaci a rilascio controllato perché permettono di realizzare un processo formulativo semplice. Al contrario delle formulazioni caratterizzate da strati superficiali a rilascio controllato, quelle a matrice di norma si distinguono per i minori rischi di rilascio immediato del principio attivo (dose dumping) e di effetti secondari correlati. Un nuovo eccipiente per il rilascio prolungato a base di alcol polivinilico (PVA) con dimensioni delle particelle e proprietà ottimizzate è in grado di assicurare una liberazione del farmaco costante e prolungata e, grazie ad un’ottima compressibilità, si dimostra idoneo a subire processi di compressione diretta. In quanto di natura completamente sintetica, è possibile esercitare un controllo stringente sulle sue proprietà, mantenendole invariate da lotto di produzione a lotto di produzione, così da renderlo compatibile con i metodi Quality by Design (QbD).

Le compresse a disintegrazione orale (ODT) assicurano comodità di assunzione e rapidità d’azione. Esse sono state ideate per dissolversi rapidamente in bocca prima di essere deglutite, senza bisogno di acqua.

• La selezione di eccipienti specifici per le ODT è fondamentale per garantire la possibilità di produrre compresse robuste applicando basse forze di compressione, ma anche rapidità di disintegrazione e dissoluzione. 

Nei casi in cui siano auspicabili un rapido effetto del farmaco, una riduzione al minimo degli effetti collaterali e una eccellente biodisponibilità, i metodi di somministrazione per inalazione rappresentano una via interessante e non invasiva. Tuttavia, un dosaggio accurato di una formulazione per inalazione a polvere secca (DPI) può risultare problematico, visto il basso dosaggio e le ridotte dimensioni particellari necessari.

• Per migliorare la stabilità e il controllo del dosaggio del farmaco ed evitare la coesione delle polveri, spesso è necessario ricorrere ad una combinazione di eccipienti solidi in funzione di carrier. Attualmente, la maggior parte delle miscele di polveri utilizzate per formulazioni DPI contengono lattosio monoidrato come carrier, che, però, può generare alcuni problemi: le possibili interazioni (il lattosio è uno zucchero riducente) con l’API, la possibile intolleranza da parte dei pazienti e l’impiego di un eccipiente di origine animale. Gli eccipienti per DPI a base di mannitolo possono aiutare a superare i limiti delle forme per inalazione a base di lattosio.