Strategie di formulazione liquida

La solubilità è un requisito imprescindibile per garantire la biodisponibilità di una molecola e l’effetto terapeutico desiderato. Si stima che il 70–90% dei farmaci attualmente in via di sviluppo sia scarsamente solubile in acqua; pertanto, trovare soluzioni adeguate per superare questa difficoltà è sempre più importante e urgente.

• Per risolvere i problemi di solubilità e di stabilità delle piccole molecole, è possibile ricorrere a svariate tecniche tra cui la formulazione e la preformulazione degli API.
• La preformulazione ha luogo nelle prime fasi di sviluppo di un farmaco e si avvale di strategie come la formazione di sali e di co-cristalli per migliorare le caratteristiche di un API, per esempio incrementandone la solubilità.
• Alcuni degli eccipienti più versatili utilizzati nelle formulazioni liquide sono le ciclodestrine e i tensioattivi.
  • I tensioattivi stabilizzano le emulsioni o le sospensioni e possono anche incrementare la solubilità del principio attivo. Sono, inoltre, disponibili nuovi approcci come i sistemi di drug delivery auto-emulsionanti.
  • Per incrementare sia la solubilità, sia la stabilità degli API si può ricorrere alle ciclodestrine.
    
  • La meglumina, oltre che come controione nei sali, può fungere da eccipiente funzionale per migliorare solubilità e stabilità degli API e per regolare il valore di pH.

Le preparazioni parenterali sono formulazioni ad alto rischio. A causa della loro modalità di somministrazione, la possibilità che eventuali contaminazioni causino danni è maggiore rispetto ad altre vie di somministrazione come quella orale o l’applicazione topica. 

• Pertanto, le regolamentazioni che disciplinano questi preparati sono particolarmente rigorose e il produttore del prodotto finito deve mettere in atto tutte le misure precauzionali opportune per minimizzare i rischi lungo l’intero processo produttivo, scegliere le materie prime appropriate e ridurre i livelli di contaminazione microbica.
• Gli eccipienti possono essere utilizzati per ottimizzare i processi, per proteggere, supportare, incrementare la stabilità e la biodisponibilità, modulare il rilascio dell’API e per potenziare l’efficacia del farmaco. Nel caso degli iniettabili, attente considerazioni su come minimizzare i rischi correlati agli eccipienti sono estremamente importanti.

La formulazione di preparazioni oftalmiche presenta difficoltà specifiche. Per garantire la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia della medicazione, è necessario bilanciare opportunamente numerosi fattori tra i quali tonicità, pH e viscosità. Contemporaneamente, è necessario garantire livelli ridotti di contaminazione microbica in tutto il periodo di validità e di impiego del preparato.

• Gli eccipienti svolgono un ruolo importante nelle forme di dosaggio oftalmiche, esercitando un effetto diretto su parametri critici di processo e su attributi critici per la qualità. I polimeri sono particolarmente indicati per le forme di dosaggio oftalmico, cui assicurano diversi benefici importanti.
• Numerosi sono i vantaggi conseguenti all’impiego dell'alcol polivinilico (PVA) nelle formulazioni oftalmiche. Questo eccipiente, compatibile con numerosi altri eccipienti, si presta a diverse finalità, per esempio la ritenzione nella cavità oculare e una migliore solubilità.

Le formulazioni farmaceutiche, soprattutto quelle liquide e semisolide, sono soggette a una contaminazione microbica indesiderata. In assenza di misure preventive, essa interferirebbe gravemente con il periodo di validità e con la sicurezza dei pazienti. Per proteggere le formulazioni dalla contaminazione e per garantire loro la durata necessaria, si può far uso di conservanti. 

• Per scegliere il conservante più adatto per una determinata formulazione, è necessario prendere in considerazione numerosi fattori. 
• Un conservante molto utilizzato per via della sua attività antimicrobica ad ampio spettro in un vasto intervallo di pH è il benzalconio cloruro. Esso trova impiego nelle preparazioni oftalmiche ma anche nelle formulazioni otiche e inalabili e nei preparati per somministrazione transmucosale e topica. 
• L’alcol benzilico è un conservante utilizzato negli iniettabili e nelle preparazioni otiche, orali e per uso topico. Trova impiego anche come stabilizzante e, per via delle sue proprietà anestetiche, può essere impiegato per ridurre il dolore in sede di iniezione. 
• Il metilparabene è comunemente utilizzato come conservante in associazione al propil-parabene o propil 4-idrossibenzoato. A proposito di parabeni, di solito nelle formulazioni si preferisce l'impiego dei sali (ad esempio il sale sodico del metilparabene) che sono più idrosolubili. 
• L’acido benzoico e i benzoati di sodio trovano impiego in applicazioni alimentari e farmaceutiche a basso rischio. Essendo molto più solubile in acqua, il benzoato di sodio è impiegato in un gran numero di prodotti, in elevata percentuale preparazioni liquide orali.

Quando si progetta un processo produttivo, l’obiettivo è quello di portare nuove terapie sul mercato in maniera più rapida ed economicamente più vantaggiosa. Fondamentale per l’efficienza del flusso operativo è evitare interruzioni di processo, deviazioni dalla qualità e rischi alla sicurezza degli operatori.

• L’agglomerazione delle sostanze chimiche, la formazione di polveri e processi di pesatura laboriosi sono fattori che riducono l’efficienza. Soluzioni come le materie prime granulari che, essendo estremamente scorrevoli (free-flowing), tendono molto meno a formare agglomerati, permettono una più facile processabilità, migliorando così la velocità della produzione e la sicurezza degli operatori. 
• Anche tecnologie di confezionamento innovativo come la “Right-size Weighing” in cui ogni contenitore viene riempito con un quantitativo preciso di sostanza, le sacche monouso per il trasferimento di polveri e soluzioni speciali per i sali igroscopici possono contribuire a semplificare i processi e a velocizzare la produzione. 

Una formulazione liquida orale amara o con un sapore sgradevole risulterà poco gradita ai pazienti, soprattutto quelli pediatrici. Per migliorare il gusto di queste formulazioni è necessario tener conto di numerosi fattori tra i quali il potere dolcificante, l’aroma, la palatabilità e il retrogusto, senza dimenticare sicurezza e stabilità.

• Mascherare il sapore amaro degli API e migliorare il profilo di dolcezza della formulazione è un approccio molto efficace per aumentare il gradimento della forma di dosaggio finale da parte dei pazienti. 

I folati sono vitamine del gruppo B essenziali per la salute e il benessere. La stabilità dei folati, inclusa quella dell’acido folico, la corrispondente molecola di sintesi, è compromessa dall’ossidazione; questa è una delle difficoltà da superare quando si sviluppano formulazioni liquide della vitamina.

• L’ Arcofolin^® è un L-5-metiltetraidrofolato proprietario caratterizzato da stabilità a lungo termine in soluzione. Nella sua forma attiva è direttamente biodisponibile, viene assorbito più rapidamente e non maschera una eventuale carenza di vitamina B12.