Stratégies de formulation de formes solides

Le développement et la production pharmaceutiques s'éloignent peu à peu du concept de "médicament à succès" destiné à tous (ou blockbuster) pour répondre davantage aux besoins de populations de patients bien définies. Dans le même temps, l'efficacité et le coût des procédés sont aujourd'hui des critères plus importants que jamais. Les nouvelles technologies, de plus en plus nombreuses, offrent des opportunités inédites et ont le potentiel de remettre en question les concepts de la fabrication pharmaceutique classique.

• L'impression en 3D est une technologie attrayante qui autorise la personnalisation et la fabrication à la demande, la numérisation et la formulation automatisée, et qui offre une certaine flexibilité en termes de performances de libération et de forme galénique finale.
• Les caractéristiques de l'API peuvent avoir une incidence sur les performances du procédé de fabrication et sur la formulation finale. Des technologies du type plateforme d'homogénéisation des particules peuvent être employées pour gérer les polymorphes instables et améliorer l'aptitude à l'écoulement de l'API, sa compressibilité ainsi que l'homogénéité de ses particules, afin de garantir une formulation fiable et des procédés de fabrication de comprimés plus efficaces.
• Même si la fabrication traditionnelle en mode "batch" est très bien établie dans l'industrie pharmaceutique, elle présente plusieurs inconvénients qui se traduisent par une limitation de l'efficacité des procédés. À notre époque où la rapidité et le coût des procédés sont des aspects majeurs, la production en continu peut constituer une approche plus efficace de la fabrication des formes solides.
• Notre nouvel outil basé sur l'IA passe en revue un large espace chimique pour prédire les co-agents de formation (ou "co-formers") optimaux pour la co-cristallisation de votre API, accélérant ainsi la mise au point de votre médicament.

Les enrobages de comprimés jouent un rôle important dans la formulation des formes solides, car ils présentent de nombreux avantages. Ils améliorent l'aspect, masquent les couleurs ou les goûts désagréables, différencient les médicaments, protègent le cœur du comprimé de l'humidité, modifient le comportement de libération et facilitent la prise orale des comprimés. Le développement d'une formulation et d'un procédé d'enrobage assurant des performances optimales nécessite une expertise considérable. De plus, le choix des constituants de l'enrobage est une étape critique ; les propriétés spécifiques des matières ainsi que les récentes évolutions réglementaires devant être prises en compte.

• Enrober la forme galénique solide est une approche extrêmement efficace pour protéger l'API des effets environnementaux et améliorer son aspect du même coup. L'alcool polyvinylique par exemple, utilisé comme polymère filmogène, constitue une barrière efficace contre l'oxygène et l'humidité et confère ainsi une bonne stabilité à la formulation du médicament.
• Le dioxyde de titane (TiO₂) est couramment utilisé comme colorant dans l'enrobage des comprimés et l'aspect blanc uniforme des lots améliore non seulement l'esthétique mais aussi l'observance du traitement par les patients. Les préoccupations d'ordre toxicologique qui touchent le dioxyde de titane sous forme de nanoparticules et l'interdiction de son usage dans les aliments et compléments nutritionnels dans l'Union européenne ont poussé les acteurs du secteur à s'intéresser à d'autres solutions adaptées aux produits pharmaceutiques. Des alternatives viables au dioxyde de titane ont été développées pour pouvoir augmenter l'opacité des films d'enrobage et contribuer à atténuer les risques réglementaires à l'avenir.

Bien qu'il s'agisse de l'une des formes galéniques solides à prise orale les plus couramment employées, la formulation de comprimés peut s'avérer difficile et plusieurs méthodes de fabrication peuvent être employées. Les formulateurs bénéficient d'une plus grande souplesse d'utilisation lorsqu'ils sélectionnent, au cours du développement de la formulation, la technologie la mieux adaptée aux besoins spécifiques de l'API et de la forme finale. Découvrez les techniques courantes de fabrication de comprimés que sont la compression directe, la granulation par voie humide et la granulation à sec, ainsi que leurs avantages et inconvénients respectifs.

• Les caractéristiques physico-chimiques intéressantes des excipients de charge du type particules modifiées de mannitol confèrent une grande souplesse aux procédés de fabrication, même pour les formulations de formes solides plus exigeantes telles que les API micronisés et les API faiblement ou fortement dosés.
• Les performances de la fabrication de comprimés dans les procédés de granulation à sec dépendent énormément du type d'excipient utilisé. Un certain nombre de types de mannitol disponibles dans le commerce convient à la granulation à sec, notamment ceux séchés par atomisation, granulés ou cristallins. Explorez notre gamme de types de mannitol et des études de cas décrivant leurs différences. 
• La compression directe est un procédé qui permet de gagner du temps et qui comprend moins d'étapes que la granulation par voie humide. Elle est également bien adaptée aux API sensibles. L'utilisation d'excipients fonctionnels permet de surmonter les potentielles limitations de la compression directe associées aux différences de granulométrie et aux niveaux de dose élevés/faibles, qui provoqueraient sinon une démixtion et altèreraient l'uniformité du contenu.

Améliorer la solubilité est un défi de taille dans le développement de formulations pharmaceutiques, car de plus en plus de principes actifs (API) en cours de développement sont peu solubles dans l'eau. Diverses approches sont disponibles pour augmenter la solubilité, lesquelles doivent être évaluées en fonction de l'API et de ses exigences particulières en matière de formulation, car il n'existe pas de solution universelle pour les API peu hydrosolubles. Les stratégies d'amélioration de la solubilité sont généralement basées sur la classification de l'API d'après le système de classification biopharmaceutique (BCS) ou le système de classification de la développabilité (DCS), plus récent, qui fournissent une approche personnalisée pour chaque API.

• Les propriétés physico-chimiques des API sous forme solide peuvent être modifiées et améliorées à l'aide de différentes méthodes de transformation des API, notamment la formation de sels, de co-cristaux et le nano-broyage. Ces approches peuvent améliorer de nombreuses propriétés des API, notamment leur solubilité, leur aptitude au traitement, leur stabilité physique et chimique et leur sécurité.
• Les formes orales nécessitent que l'API soit soluble pour être suffisamment absorbé par l'organisme. Si l'API n'est pas correctement dissous dans l'appareil digestif, il ne peut pas rejoindre la circulation systémique et l'effet physiologique escompté ne se produira pas. Diverses approches peuvent être utilisées pour améliorer la solubilité via la formulation, notamment différentes technologies de dispersion solide.
  
  
  • Dans l'extrusion à chaud (HME pour "hot melt extrusion"), une dispersion solide de l'API dans un vecteur de médicament polymère est formée par mélange et fusion à l'intérieur du cylindre chauffé de l'extrudeuse.
    
  • Certains vecteurs de médicament inorganiques tels que la silice mésoporeuse peuvent être employés pour former une dispersion solide par adsorption de l'API, généralement dans son état amorphe, plus soluble.
    
  • Le séchage par atomisation crée une dispersion solide via l'évaporation rapide du solvant d'une solution d'API.
  • Des activateurs de dissolution peuvent être ajoutés pour améliorer les performances des API à taux de dissolution limité.
  • Remplacer les excipients hydrophobes par des excipients hydrophiles est une autre approche qui permet d'augmenter la solubilité et les performances de dissolution d'une formulation.
  • En plus de son application comme contre-ion dans les sels, la méglumine peut aussi servir d'excipient fonctionnel pour renforcer la solubilité des API, améliorer leur stabilité et ajuster le pH.

Dans une formulation médicamenteuse, de nombreux facteurs peuvent avoir un effet négatif sur la stabilité de l'API. Une mauvaise stabilité de l'API peut raccourcir la durée de vie du médicament, réduire son efficacité voire, au pire, causer du tort au patient. Plusieurs considérations doivent être prises en compte lors de l'élaboration d'une formulation ou lors de la gestion des instabilités : L'API est-il sensible à certains facteurs environnementaux comme la lumière, la chaleur ou l'humidité ? L'API est-il sujet aux instabilités induites par les impuretés courantes des excipients, telles que les peroxydes ou les sucres réducteurs ? L'API est-il incompatible avec certaines méthodes de formulation ?

• Utiliser les bons excipients pour le cœur des comprimés, les gélules et les sachets peut aider à protéger les API du brunissement dû aux sucres réducteurs et aux impuretés du type peroxyde, des instabilités liées à la chaleur ou à l'humidité durant le procédé de granulation et des instabilités favorisées par les constituants hygroscopiques de la formulation.

La libération contrôlée des formes solides orales permet d'aligner les performances du médicament sur les besoins thérapeutiques. La libération prolongée a notamment pour avantages de réduire la fréquence d'administration des doses, d'être plus accommodante pour les patients et d'améliorer l'observance du traitement. Dans de nombreux cas, l'API doit rester actif sur une longue durée. Lorsqu'ils doivent choisir des excipients pour une formulation à libération prolongée, les fabricants de médicaments recherchent les options offrant une fiabilité et une uniformité supérieures, sans que la cinétique de libération ne soit affectée par les conditions externes telles que le pH.

• Les systèmes à base de matrice sont largement utilisés pour contrôler la libération des médicaments du fait de la simplicité de leur procédé de formulation. Contrairement aux couches d'enrobage permettant de réguler la vitesse de libération, les formulations du type à matrice présentent généralement un risque réduit de libération massive et d'effets secondaires associés. Un nouvel excipient à libération prolongée à base d'alcool polyvinylique (PVA), à la granulométrie et aux propriétés optimisées, assure une administration prolongée et régulière des médicaments sur de longues périodes et convient particulièrement bien aux procédés de compression directe grâce à sa très bonne compressibilité. Sa nature 100 % synthétique permet de contrôler précisément ses propriétés et de garantir des performances inter-lots fiables, ce qui en fait une solution compatible avec les approches de "Quality by Design" (QbD).

Les comprimés orodispersibles sont pratiques et rapides. Ces comprimés sont conçus pour se dissoudre rapidement dans la bouche avant d'être avalés, sans avoir besoin d'eau.

• Choisir des excipients adaptés aux comprimés orodispersibles est essentiel pour garantir la production de comprimés robustes avec de faibles forces de compression, ainsi qu'une désagrégation et une dissolution rapides. 

L'administration de médicaments par inhalation est une voie d'administration non invasive et attractive lorsque l'on recherche un effet à démarrage rapide, des effets secondaires réduits au minimum et une excellente biodisponibilité. Doser avec exactitude les formulations pour inhalateur à poudre sèche (DPI, "dry powder inhaler") peut toutefois s'avérer compliqué compte tenu du faible dosage et de la finesse des particules.

• Il est souvent nécessaire d'associer le médicament à des excipients solides pour améliorer la stabilité du médicament, contrôler la dose et prévenir l'agglutination des particules. Actuellement, la plupart des mélanges en poudre destinés aux formulations de DPI utilisent comme excipient du lactose monohydraté, ce qui peut entraîner une possible interaction entre le lactose (sucre réducteur) et l'API, poser problème pour les patients intolérants au lactose et impliquer l'utilisation d'un excipient d'origine animale. Les excipients à base de mannitol pour DPI peuvent aider à surmonter les limitations des formulations inhalables à base de lactose.