Fabricación de ADC: Conjugación

Desarrollo

El desarrollo inicial de los ACD candidatos incluye los siguientes elementos:

• El anticuerpo, que puede ser un AcM, un anticuerpo biespecífico (BsAb), un fragmento de unión a antígeno (Fab) u otro formato.
• Una variedad de enlazadores para ayudar a mantener la estabilidad del ADC, ofrecer la cinética de liberación deseada y evitar la pérdida de carga activa, tras la administración al paciente.
• Diferentes clases de carga activa, que podrían incluir moléculas pequeñas, toxinas proteínicas, péptidos biológicamente activos, enzimas y radionúclidos.
• Diversos solubilizadores de ADC, necesarios para lograr una elevada relación fármaco-anticuerpo (DAR), un índice terapéutico más amplio y una mayor eficacia del fármaco.

Un paso de conjugación eficiente y la generación de varios ADC candidatos son esenciales para cumplir los plazos de desarrollo e identificar las opciones preferidas para avanzar en el desarrollo preclínico y clínico.

Desde las primeras fases de desarrollo, la producción de ADC debe diseñarse teniendo en cuenta la escalabilidad. La elección de tecnologías y equipos adecuados que permitan pasar fácilmente del laboratorio a la producción a gran escala facilitará la transición a la producción GMP a escala clínica y comercial. Del mismo modo, la contención debe ser el objetivo principal desde el principio, ya que los HPAPI muy citotóxicos deben contenerse para proteger a los operarios y al entorno de producción de una posible contaminación.

Fabricación

A lo largo del desarrollo y la fabricación de los ADC, pueden utilizarse tecnologías de un solo uso para mejorar la flexibilidad del proceso y eliminar el riesgo de contaminación cruzada. Sin embargo, antes de su aplicación, es crucial confirmar que cualquier tecnología de un solo uso es químicamente compatible con los disolventes orgánicos utilizados en la conjugación de ADC. Debe tenerse en cuenta el riesgo para el ADC de los extraíbles y lixiviables (EyL), ya que pueden alterar la seguridad, la identidad, la potencia, la calidad y la pureza del medicamento. Se recomienda un enfoque basado en los datos y en los riesgos para respaldar los esfuerzos de evaluación de riesgos de EyL y el cumplimiento de la normativa.

Otras consideraciones a tener en cuenta durante la fabricación de ADC y la conjugación a gran escala son:

• Garantizar un suministro resistente y plazos de entrega fiables de las materias primas, como los AcM y los enlazadores, para mantener la continuidad de la actividad y evitar interrupciones en los procesos.
• Aumentar la probabilidad de conjugación satisfactoria utilizando recipientes resistentes y herméticos.
• Mejorar la eficacia de la conjugación y la solidez del proceso mediante una mezcla uniforme, la supervisión y el control de los parámetros clave del proceso, como la temperatura y el pH.
• Considerar la ergonomía en la estrategia de contención y la selección del equipo para permitir una adición precisa y segura de los reactivos, minimizando al mismo tiempo la formación de goteo que podría comprometer la calidad del AcM y del ADC.

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