P2受体：P2X离子通道家族

胞外核苷酸表面受体曾被称为P2嘌呤受体，现称为P2受体。这种命名微妙变化说明，除含有嘌呤部分的核苷酸配体以外，其他核苷酸配体也能激活这些表面受体。目前P2受体的命名系统还基于它们的分子结构和信号转导机制，因而分成了离子型P2受体家族（P2X配体门控离子通道，LGIC）和代谢型P2受体家族（P2Y G蛋白偶联受体，GPCR）。

形成P2X受体的七个亚基具有共同的拓扑结构：i）胞内N-端和C-端，具有蛋白激酶的共有结合基序；ii）两个跨膜区域（TM1和TM2），使离子孔成行排列；iii）大胞外环，可折叠成β-折叠，具有10个形成一系列二硫键的保守半胱氨酸残基；iv）靠近前庭孔的疏水性H5区，可调节胞外阳离子（如镁、钙、锌、铜和氢离子）的受体/通道；以及v）ATP结合位点，包括紧邻TM1和TM2的胞外环中的氨基酸残基。P2X_1-7受体亚基在肽水平上具有30-50%的序列一致性。P2X_1-7装配受体的亚基个数有三个，排列为拉伸的三聚体。

三个相同P2X亚基的三联体形成同源组装体，产生P2X_1-7受体。另外，一些P2X受体以异源三聚组装体形式存在（例如SCG神经元中的P2X_1/2、感觉神经节中的P2X_2/3、CNS神经元中的P2X_2/6和P2X_4/6、一些血管中的P2X_1/5）。这种一扩展P2X家族同源和异源组装体成员在药理学和操作上有许多差异。例如，P2X受体亚型间的核苷酸激动剂效力顺序显著不同。对于阻断剂，一些P2X亚型（P2X₄和P2X_4/6）对其他P2X受体亚型的有效拮抗剂相对不敏感。一些P2X受体——特别是P2X₂和P2X_2/3——的激动和拮抗作用受胞外H⁺离子影响。P2X受体亚型间激活、失活和去活化动力学显著不同。一些P2X受体亚型钙渗透性高，约占所载离子电流6-10%。P2X₇受体从离子通道转变为孔，在某些情况下会导致细胞死亡。其他P2X受体（P2X₂、P2X_2/3、P2X₄和P2X_2/6）内在离子通道的离子渗透性可发生可逆和时间依赖性变化，但这种现象并不如P2X₇明显。

目前人、大鼠，尤其是小鼠基因组中P2X_1-7基因的基因座已经确定。黑猩猩、狗、豚鼠、青蛙和斑马鱼的cDNA文库以及曼氏血吸虫等无脊椎动物中也鉴定出一些P2X受体。值得注意的是，斑马鱼基因组包含9个P2X基因，其中两个是P2X₃和P2X₄受体旁系同源物。所有P2X基因都显示了复杂组织，编码序列被多达14个内含子中断。部分情况下，P2X基因转录会出现错误，产生显性阴性、调节性或无功能的剪接变异。P2X₁、P2X₂、P2X₃和P2X₇受体基因缺失已使用小鼠实现。虽然这些缺失均不会致死，但P2X₁缺失雄性纯合子雄性会不育。P2X₂或P2X₃基因中断会导反射减退，而P2X₇基因敲除对神经性疼痛有显著影响。

下表包含公认的调节剂和其他相关信息。有关其他产品的列表，请参阅下面的材料部分。

目前名称	P2X1	P2X2	P2X3	P2X4
别名	P2X (SM)a	P2X (N)b
结构信息d	399 aa（人类）	471 aa（人类）	397 aa（人类）	388 aa（人类）
选择性激动剂f	2-MeSATP (A023) α,β-MeATP (M6517) L-β,γ-MeATP HT-AMP (A9561) PAPET-ATP Ap5A (D8013) CTP (C1506)	2-MeSATP (A023) ATPγS (A1388) Ap4A (D1262)	2-MeSATP (A023) α,β-MeATP (M6517) D-β,γ-MeATP (M7510) HT-AMP (A9561) PAPET-ATP Ap5A (D8013) UTP (U1006)	2-MeSATP (A023) ATPγS (A1388) CTP (C1506)
选择性拮抗剂g	isoPPADS Ip5I MRS 2159 (M7684) NF023 (N8652) NF279 NF449 酚红(P4758) PPNDS 苏拉明(S2671)	NF279 PPADS (P178) RB-2 苏拉明(S2671) TNP-ATP (T4193)	A317491 (A2979) isoPPADS Ip5I NF023 (N8652) 酚红(P4758) 苏拉明(S2671) TNP-ATP (T4193)	BBG (B0770)
信号转导机制i	阳离子通道 (pCa2+/pNa+ ~4)	阳离子通道 (pCa2+/pNa+ ~2)	阳离子通道 (pCa2+/pNa+ ~4)	阳离子通道 (pCa2+/pNa+ ~4)
脱敏速率	快	超慢	快	慢
选择的放射性配体j	[3H]-α,β-MeATP	[35S]-ATPγS	[3H]-A317491	[35S]-ATPγS
组织表达	血管、泌尿生殖系统SM、血小板、心脏、小脑神经元	DRG神经元、肠肌间神经元、交感神经节、CNS神经元、视网膜、耳蜗	DRG神经元、肠肌间神经元、交感神经节、心脏、耳蜗	CNS神经元、肠肌间神经元、交感神经节、平滑肌、上皮细胞、小胶质细胞
生理功能	去极化、钙通道	去极化、pH传感器、ROS传感器、神经递质释放、感觉转导	去极化、钙通道、神经递质释放、感觉转导	去极化、钙通道、神经递质释放、分泌
疾病相关性	不孕不育、出血性疾病	耳聋、反射减退	疼痛、反射减退	异常性疼痛、胆汁淤积/胆结石

目前名称	P2X5	P2X6	P2X7
别名			P2Zc
结构信息d	444 aa（人类）	379 aa（大鼠）e	595 aa（人类）
选择性激动剂f	2-MeSATP (A023) α,β-MeATP (M6517) BzATP (B6396) GTP (G5884)	α,β-MeATP (M6517)	2-MeSATP (A023) BzATP (B6396)
选择性拮抗剂g	BBG (B0770) PPADS (P178) 苏拉明 (S2671) TNP-ATP (T4193)	isoPPADS TNP-ATP (T4193)	KN-62h (I2142) KN-04h HMAh (A9561) 白屈菜红碱(C2932) 氧化ATP(A6779)
信号转导机制i	阳离子通道(pCa2+/pNa+ 1.5)	阳离子通道	阳离子通道/造孔剂
脱敏速率	超慢	超慢	无
选择的放射性配体j	不详	[3H]-α,β-MeATP	不详
组织表达	感觉神经元、脊柱运动神经元、交感神经节、心脏、胸腺	CNS神经元、感觉神经元、交感神经节、上皮细胞	免疫细胞、肥大细胞（MC）、破骨细胞
生理功能	调节亚基	调节亚基	炎症、细胞死亡、MC脱颗粒
疾病相关性	不详	不详	骨质疏松症、炎症/疼痛

脚注

a) P2X₁类似于平滑肌 (SM) 细胞中的P2X受体。

b) P2X₂类似于神经元 (N) 中的P2X受体。

c) P2X₇是溶细胞P2Z受体。

d) 氨基酸残基 (aa) 中单个亚基的长度。功能性通道需要三个亚基，并且所有亚基可以在表达系统（非洲爪蟾卵母细胞、HEK293细胞、CHO细胞）中形成功能性同源三聚组装体。内源性P2X受体也可以以包含两个或三个不同亚基的异源三聚组装体存在。

e) P2X₆亚基无法有效地形成同源多聚体受体，因为这些亚基大部分保留在ER中，但它们容易与其他亚基（例如P2X_2/6和P2X_4/6形成异源多聚体离子通道）。

f) 虽然每种亚型可以根据ATP和两种或更多种核苷酸激动剂的效力比进行区分，但P2X受体没有真正的选择性激动剂，全部由ATP激活。酸性条件下，激动剂对P2X₂受体的效力增强，但P2X_1,3,4,7受体效力减弱。

g) P2X亚型没有真正的选择性拮抗剂，被KN-62和六亚甲基阿米洛利 (HMA) 阻断的P2X₇除外。虽然hP2X₄可被BBG阻断，但人体P2X₄受体对已知的P2受体拮抗剂相对不敏感，大鼠P2X₄更是如此。在酸性条件下 (pH5.5)，苏拉明对P2X₂受体特别有效。

h) 人体P2X₇受体的KN-62、KN-04和HMA比大鼠的更有效，BBG也是如此。

i) P2X_1-7受体形成可渗透Na⁺、K⁺和Ca²⁺离子的内在阳离子通道。些P2X受体的渗透性在长期活化期间会发生变化。P2X₇从离子通道转变为可渗透大分子(400-900 Da)的孔。P2X受体亚型可根据脱敏率进行区分。

j)  [³⁵S]ATPγS应在不含二价阳离子的情况下使用。

K) 巨噬细胞中P2X₇受体的功能丧失多态性消除了ATP介导的结核分枝杆菌杀伤力。

缩写：

A-317491: [3-苯氧基苄基-（1,2,3,4-四氢-萘-1-基）-氨基甲酰基]-苯-1,2,4-三羧酸
Ap₄A：二腺苷四磷酸
Ap₅A：二腺苷五磷酸
ATP：5´-三磷酸腺苷
ATPγS：5'-O-（3-硫代三磷酸）腺苷
BBG：亮蓝G
BzATP：3'-苯甲酰基苯甲酰基腺苷5'-三磷酸
CTP：5'-三磷酸胞苷
GTP：5'-三磷酸鸟苷
HMA：六亚甲基阿米洛利
HT-AMP：2-己基硫代腺苷5'-一磷酸
Ip₅I：二肌苷五磷酸
isoPPADS：吡哆醛-5-磷酸-6-偶氮苯-2',5'-二磺酸
KN-62：1-[N,O-双(5-异喹啉磺酰基)-N-甲基-L-酪氨酰基]-4-苯基哌嗪
2-MeSATP：2-甲基硫代腺苷5'-三磷酸
α,β-MeATP： α,β-亚甲基-腺苷-5'-三磷酸
D-β,γ-MeATP：D-β,γ-亚甲基-腺苷-5'-三磷酸
L-β,γ-MeATP：L-β,γ-亚甲基-腺苷-5'-三磷酸
MRS 2159：吡哆醛-5-磷酸-6-偶氮苯基-4'-羧酸酯
MRS 2500：(N)-甲烷-N6-甲基-2-碘代-2'-脱氧腺苷-3',5'-二磷酸
NF023：8,8'-(羰基双(亚氨基-3,1-亚苯基羰基亚氨基)双(1,3,5-萘三磺酸)
NF279：8,8'-(羰基双(亚氨基-4,1-亚苯基羰基亚氨基-4,1-亚苯基羰基亚氨基)双(1,3,5-萘三磺酸)
NF449：8,8'-8,8'-(羰基双(亚氨基-5,1,3-三羟基苯基双(羰基亚氨基))四-苯-1,3-二磺酸)
PAPET-ATP：2-[2-(对氨基苯基)乙硫基]腺苷5'-三磷酸
酚红：苯酚磺酞钠
酚酞：3,3-双[4-羟基苯酚]-1(3H)-异呋喃酮
PPADS：吡哆醛-5-磷酸-6-偶氮苯-2',4'-二磺酸
PPNDS：吡哆醛-5-磷酸-6-(2'-萘基偶氮基-6-硝基-4',8'-二磺酸)
RB-2：活性蓝2
TNP-ATP：2',3'-O-(2,4,6-三硝基苯基)三磷酸腺苷
UTP：尿苷5'-三磷酸

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