首頁蛋白質表達光原活化蛋白激酶 (MAPK)

光原活化蛋白激酶 (MAPK) 概要

有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族由應激活化（SAPK）和有絲分裂原活化（MAPK）蛋白激酶組成。它們形成訊號轉導級串的網路，可介導細胞對各種刺激的反應，包括生長因子、化學或滲透壓力、輻照、細菌感染和促炎細胞激素。大多數的 MAPK 都是透過上游激酶（稱為 MAPK 激酶或 MKKs）在 Thr-Xaa-Tyr 基礎上的雙重磷酸化來活化。MKKs 反過來又被 MKK 激酶 (MKKKs) 啟動，目前已描述超過 30 種 MKKs。然而，對於它們如何被活化或哪個 MKKK 真正活化哪個 MKK in vivo 的細節仍不甚了解。MAPK 級聯通常以多蛋白複合物的形式運作，其中不同的組份組裝在支架蛋白上和/或通過特定的蛋白-蛋白對接位點，從而增加級聯的速度和特異性。幾乎所有的 MAPK 都會在脯氨酸之前的絲氨酸或蘇氨酸殘基上磷酸化其底物，但是它們的特異性 在體內 會因為存在促進與底物互動的獨特對接位點而進一步增強。

在哺乳類細胞中已經發現了 14 個不同的 MAPK 家族成員，而且在所有真核細胞中都發現了同源物。在哺乳類動物細胞中研究最多的級聯是經典的 MAPK、p38 (SAPK2) 和 JNK (SAPK1) 級聯。經典的 MAPK 級聯被有細胞分裂原和生長因子活化，在控制細胞生長和分化的過程中扮演重要角色。然而，其不適當的活化可能是細胞轉型和癌症的主要原因。它包括兩個密切相關的 MAPK，稱為細胞外訊號調節激酶 1 (ERK1) 和 ERK2。這些激酶有許多重疊的功能，但小鼠基因敲除現已發現它們在體內也有一些不同的功能。阻斷細胞中 MKK1/2 活化的抑制劑，如 PD 98059、U0126 和 PD 184352，已被廣泛用於研究經典 MAPK 級聯的功能。此外，PD 184352 已證實能強力抑制植入小鼠體內的人類結腸腫瘤生長。這三種抑制劑原本被認為對經典 MAPK 通路具有特異性，但現在已知它們也能阻斷 MKK5 的活化，MKK5 是一種獨特的 MAPK 家族成員 ERK5 的活化劑。ERK5 會被細胞有細胞分裂原活化，並被認為對於 EGF 誘導的細胞增殖很重要。小鼠基因敲除顯示 ERK5 是胚胎發育和內皮細胞存活所必需的。

JNK 級聯被細胞壓力、細菌感染和促炎性細胞激素活化，並導致 AP1 轉錄因子（如 c-Jun）磷酸化。JNK 有三種相關的異構體，每種異構體會產生幾種剪接變異，總共產生十種不同的 JNK 變異體。小鼠基因敲除結果顯示，JNK1、2 和 3 在體內有不同的作用。p38 級聯被類似 JNK 的刺激激活。其中兩種 p38 異構體 α 和 β 會受到一類抗發炎藥物的抑制，SB-203580 和 SB-202190 就是其中的例子。這些抑制劑已被用來識別許多生理底物，並將 p38 異構形式與多種細胞過程（包括細胞激素的產生和發炎反應）相關聯。目前，更多的強效 p38 抑制劑已進入治療關節炎的臨床試驗階段。小鼠基因敲除顯示 p38α 對正常發育也是不可或缺的。對於其他 p38 同工型，即 γ 和 δ，目前所知較少。P38γ 在骨骼肌中高度表達，並已經證明可藉由其 C 端與 α1-syntrophin 的 PDZ 結構相互作用，與 α1-syntrophin 結合並共定位。

ERK（ERK like kinase）在發育過程中被廣泛研究，它可以磷酸化Tcf/Lef蛋白，抑制β-catenin/Tcf複合物的DNA結合能力，從而阻斷Wnt靶點的激活。

ERK3和ERK4以及ERK8是最近描述的MAPK，其功能尚不清楚。ERK8似乎在其Thr-Xaa-Tyr基序上構成磷酸化，但是其底物和活化因子尚不清楚。ERK3 的異常之處在於 Thr-Xaa-Tyr 磷酸化基序被 Ser-Xaa-Glu 所取代，而且它似乎會透過蛋白質體快速轉換。ERK3 也與 PRAK 的活化有關。

下表包含已接受的調節劑及其他資訊。有關其他產品的清單，請參閱下面的 "材料" 部分。

腳註

* 抑制上游活化劑

縮寫

ERK： 細胞外訊號相關激酶
JNK: c-Jun NH(2)-terminal protein kinase
MAPKAP: MAPK-activated protein
MBP： 髓鞘基本蛋白
MNK： MAPK-整合激酶
MSK： Mitogen and stress activated protein kinase
PD 98059： 2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
PD 184352： 2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-環丙基甲氧基-3,4-二氟苯甲酰胺
PRAK: p38-Regulated activated kinase
RSK： 核糖體 S6 激酶
SAPK: Stress activated protein kinase
SB-203580： 4-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)1H-咪唑
SB-202190： 4-(4-氟苯基)-2-(4-羥基苯基)-5-(4-吡啶基)1H-咪唑
U0126: 1,4-Diamino-2,3-dicyano-1,4-bis(o-aminophenylmercapto)butadien

材料

參考資料

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