钙通道

电压门控钙通道同钠、钾通道一样属于离子通道超级家族，在功能、序列和拓扑结构上具有相似性。这类通道作为可兴奋细胞钙离子跨细胞质膜转运的重要通路，参与支持多种功能，包括肌肉收缩、激素和神经递质释放、细胞迁移、细胞生长和调控、细胞损伤和凋亡，以及最终的细胞存活。

电压门控钙通道至少有6种，依据细胞类型和位置差异分布，可能通过电生理性、药理性和结构特征鉴别区分。多种治疗有效性药物，包括维拉帕米 (verapamil) 、硝苯地平 (nifedipine) 、地尔硫卓 (diltiazem) 和硝苯地平第二代1,4-二氢吡啶类似物，作用于与L型通道广泛用于高血压和某种心血管紊乱的治疗。

电压门控钙通道是一种异多聚体，由α₁、α_2-δ和β亚基和γ亚基（存在于骨骼肌中）组成。α₁亚基是通道的主要功能单位，表达通透性和门控功能，至少可作为L型通道药物结合位点。不过其他亚基，尤其是β亚基对于通道的表达和电生理特征具有重要影响。另外，α_2-δ亚基可能也参与某些药物结合，尤其是加巴喷丁 (gabapentin) 。α₁亚基分10种（Ca_v1.1-1.4，原为α_1S、α_1C、α_1D和α_1F；Ca_v2.1-2.3，原为α_1A、α_1B和α_1E；Ca_v3.1-3.3，原为α_1G, α_1H和α_1I），β亚基分4种(β_1-4) ，已知每种亚基都有剪接变体。 α₁亚基是大分子量的跨膜蛋白，由I-IV 4个同源区域组成，每一区域含6次跨膜螺旋和螺旋5、6之间的1个孔洞区。S4片段包含特殊的带正电荷序列，能够感受电压变化。Ca_v1.2-1.4基因编码心脏和神经/内分泌类L型通道的α亚基，Ca_v1.1编码骨骼肌的L型通道。Ca_v2.1–2.3基因编码N、 P/Q和R型通道。α亚基的功能特性和表达基本上由β亚基介导。通道亚类很可能是由α-β亚基相互作用以及剪接变异产生。Ca_v3.1-3.3亚基编码最新克隆通道——T型通道。

虽然各类通道间确实存在电生理性差异，但最明显的还是T型通道和其他通道的区别。T型通道仅需少量去极化即可激活，称为低电压激活 (LVA)通道且失活缓慢。而其他类型通道激活都需要更多去极化，称为高电压激活 (HVA) 通道。各HVA通道虽然电生理性不同，但仅根据这一原则就明确区分来说还不够准确。另外，各类型通道亚类的分类依据很可能在于不同的生物物理特性。目前，HVA通道最佳区分方式是药理性差异。

L型通道可被小分子合成配体“维拉帕米、硝苯地平和地尔硫卓”完好鉴别,T型通道据报可由米贝拉地尔 (mibefradil) 特异性阻断，米贝拉地尔是一种结构明显的分子实体 (entity) ，曾经在临床使用，不过最近被撤。所有这些分子实体通过电压依赖方式作用于相应通道靶点，对开启和灭活状态的通道表现更高的亲和性。N、P和Q型通道对软体动物和蜘蛛的多肽毒素敏感，包括芋螺毒素 (conotoxins) 和蜘蛛毒素 (agatoxins) 。芋螺毒素GVIA和MVIIA以纳摩尔效力作用于N型通道；MVIIC作用于N和P/Q型通道，而蜘蛛毒素IVA选择性作用于P/Q型通道。除了L型通道，其他通道都没有临床可用的有机小分子配体，但T型和N型通道已有很多实验级复合物。

下表包含公认的调节剂和其他信息。有关其他产品列表，请参阅下面的 “类似产品”部分。

电流类型	L	T	N
钙通道	CaV1.1 –€“ 1.4	CaV3.1 –€“ 3.3	CaV2.1 – 2.3
电导率，pSa	~25	~8	~10-20
激活阈值	高	低	高
失活速率	快速	慢	快速
灭活速率	慢	快速	中等
通透性	Ba2+ > Ca2+	Ba2+ = Ca2+	Ba2+ > Ca2+
功能	E-C偶联心血管系统 平滑肌 基因表达内分泌细胞 神经递质释放（眼睛和耳朵）	心脏窦房结脉冲(spiking) 神经元、内分泌细胞的重复活动 平滑肌	仅限神经元，神经递质释放
药理学b
1,4-二氢吡啶类[激活剂/拮抗剂] （例如 Bay K 8644 (B133)/ 尼莫地平 (N149) ）	敏感	不敏感	不敏感
苯烷胺类 （例如维拉帕米(V4629)）	敏感	不敏感	不敏感
苯并硫氮杂卓类 （例如地尔硫卓 (D2521)）	敏感	不敏感	不敏感
苯并咪唑类 （例如米贝拉地尔（M5441））	不敏感	敏感（无选择性）c	不详
ω-芋螺毒素GVIA (C9915)	不敏感	不敏感	敏感
ω-芋螺毒素MVIIC (C4188)	不敏感	不敏感	敏感
ω-漏斗网蛛毒素IVA (A6719)	不敏感	不敏感	不敏感
ω-漏斗网蛛毒素IIIA	敏感	不敏感	敏感
钙抑蛋白	敏感（不包括骨骼肌）	不敏感	不敏感
钙阻蛋白	敏感（不包括骨骼肌）	敏感	敏感
Cd2+阻断	强	弱	强
Ni2+阻断	弱	强	弱
首选放射性配体	[3H]-cis-(+)-Diltiazem [3H]-Desmethoxyverapamil [3H]-PN 200-110 (Isradipine)	不详	[125I]-ω-芋螺毒素MVIIA [125]-ω-芋螺毒素GVIA [125I]-ω-芋螺毒素MVIIC
组织表达	广泛：心血管系统、 神经元、 内分泌、骨骼肌	神经元、平滑肌、窦房结	神经元
疾病相关性	高血压 心绞痛 心律失常 恶性高热 低钾型周期性麻痹 先天性夜盲	心律失常 癫痫 易孕	疼痛

电流类型	P	Q	R
钙通道	CaV2.1 –€“ 2.3	CaV2.1 –€“ 2.3	CaV2.1 –€“ 2.3
电导率，pSa	~9-19	16
激活阈值	高	高	高
失活速率	快速	快速	快速
灭活速率	超慢	中等	快速
通透性	Ba2+ > Ca2+	Ba2+ > Ca2+	Ba2+ = Ca2+
功能	仅限神经元，神经递质释放	仅限神经元，神经递质释放	仅限神经元，神经递质释放
药理学b
1,4-二氢吡啶类[激活剂/拮抗剂] （例如 Bay K 8644 (B133)/ 尼莫地平 (N149) ）	不敏感	不敏感	不敏感
苯烷胺类 （例如维拉帕米(V4629)）	不敏感	不详	不敏感
苯并硫氮杂卓类 （例如地尔硫卓 (D2521)）	不敏感	不详	不敏感
苯并咪唑类 （例如米贝拉地尔（M5441））	不详	不详	不详
ω-芋螺毒素GVIA (C9915)	不敏感	不敏感	不敏感
ω-芋螺毒素MVIIC (C4188)	敏感	敏感	敏感
ω-漏斗网蛛毒素IVA (A6719)	敏感	敏感	不敏感
ω-漏斗网蛛毒素IIIA	不敏感	敏感	敏感
钙抑蛋白	不敏感	不敏感	不敏感
钙阻蛋白	敏感	敏感	敏感
Cd2+阻断	强	强	强
Ni2+阻断	中等	强	强
首选放射性配体	不详	不详	不详
组织表达	神经元	神经元	神经元
疾病相关性	癫痫，偏头痛	癫痫，偏头痛	Diabetes

脚注

a) ~l00 mM Ba²⁺作为载流子。

b) 敏感意为浓度< 1 µM；不敏感意为浓度> 1 µM。

c) 米贝拉地尔对T型电流的选择性不高；乙琥胺(E7138) 和同源物的选择性可能更高，但亲和性更低。

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