Kryteria wyboru środków konserwujących stosowanych w preparatach płynnych

Rysunek 1. Zużycie konserwantów w oparciu o 3 721 przebadanych produktów.¹

Używanie konserwantów w farmaceutycznych produktach leczniczych pomaga wydłużyć okres trwałości produktów i zapobiega rozwojowi rozkładu mikrobiologicznego. Jest to szczególnie ważne w przypadku płynnych preparatów do wielokrotnego użytku, które mogą obejmować płyn do wstrzykiwań, płyn okulistyczny, półstały/płyn do stosowania miejscowego, płyn doustny i roztwory do nosa.

Na podstawie badania 3 721 preparatów wprowadzonych do obrotu, 71% stosowanych konserwantów to parabeny, chlorek benzalkoniowy, alkohol benzylowy i benzoesan sodu (rysunek 1).¹ Można jednak stosować szeroką gamę środków konserwujących, a wybór najlepszego odpowiedniego środka konserwującego dla płynnego preparatu wymaga starannego rozważenia.

Uwagi przy wyborze konserwantów

Idealny konserwant powinien być:

• Aktywny wobec szerokiego zakresu drobnoustrojów
• Aktywny w szerokim zakresie pH
• Kompatybilny z API i innymi substancjami pomocniczymi w formulacji
• Wysoka czystość
• Obojętność chemiczna
• Nietoksyczność

Poniżej przeanalizujemy różne aspekty, które należy wziąć pod uwagę przy wyborze konserwantów do płynnej formulacji.

Rodzaj cząsteczki

Różne środki konserwujące są stosowane w preparatach wielkocząsteczkowych (np. szczepionki, insulina) i w preparatach małocząsteczkowych.

Konserwanty, które mogą być stosowane w preparatach wielkocząsteczkowych obejmują:

• Alkohol benzylowy
• Fenol
• Chlorobutanol
• Timerosal

Konserwanty, które mogą być stosowane w preparatach małocząsteczkowych obejmują:

• Chlorek benzalkoniowy
• Kwas borowy
• Kwas benzoesowy
• Alkohol benzylowy
• Benzoesan benzylu
• Fenol
• Metyloparaben
• Propylparaben
• Kwas sorbowy
• Chlorobutanol

Rodzaj formulacji

Formuły wodne, niewodne i liofilizowane mają różne wymagania dotyczące konserwantów. Rozpuszczalność i właściwości chemiczne środka konserwującego określają, czy środek konserwujący może być stosowany w preparatach wodnych, niewodnych lub liofilizowanych (Tabela 1).

Tabela 1. Stosowanie środków konserwujących w preparatach wodnych, niewodnych i liofilizowanych. (Na podstawie literatury i danych dotyczących produktów wprowadzanych na rynek)

Środek konserwujący	Wodny	Bezwodny	Liofilizowany
Chlorek benzalkoniowy	✓	x	nieznany
Kwas borowy	✓	x	✓
Kwas benzoesowy	✓	✓	x
Alkohol benzylowy	✓	✓	x
Benzoesan benzylu	x	✓	x
Metyloparaben	✓	x	✓
Propylparaben	✓	x	✓
Fenol	✓	x	x
Kwas sorbowy	✓	x	x
Chlorobutanol	✓	✓	x
Thimerosal	✓	x	x

pH formulacji

Użyty środek konserwujący powinien być wybrany w oparciu o to, czy ma maksymalną aktywność mikrobiologiczną przy pH formulacji (rysunek 2). Mieszanina konserwantów może być stosowana do celowania w pełną populację drobnoustrojów w celu zahamowania wzrostu drobnoustrojów w produkcie w szerokim zakresie pH (np, benzoesan benzylu z alkoholem benzylowym, kwas borowy z chlorkiem benzalkoniowym lub kwasem sorbowym). Ponieważ są one aktywne w szerokim zakresie pH (pH 4-9), chlorek benzalkoniowy i parabeny są powszechnie stosowanymi konserwantami.

Rysunek 2. Przybliżony zakres pH, w którym można stosować różne środki konserwujące.

Droga podania

To, czy lek jest podawany doustnie, pozajelitowo, okulistycznie, miejscowo lub donosowo, określa również, jaki środek konserwujący można zastosować i w jakim stężeniu (Tabela 2). Fenol jest powszechnie stosowany do wstrzyknięć, ale nie jest stosowany doustnie ani do podawania okulistycznego. Z drugiej strony chlorek benzalkoniowy jest jednym z domyślnych środków konserwujących stosowanych w okulistyce.

Tabela 2. Stosowanie konserwantów i ich stężenia w preparatach doustnych, pozajelitowych, okulistycznych, miejscowych i donosowych.²

Środek konserwujący2	Oral	Parenteral	Oftalmiczny	Topikalny	Nosowy
Chlorek benzalkoniowy	0.02 %	0,01 - 0,02 %	0,01 - 0.02 %	0,01 - 0,2 %	0,003 - 0,12 %
Alkohol benzylowy	1 - 5 %	0.9 - 6.69 %	NA	1 - 2.7 %	0.05 %
Kwas benzoesowy	0.01 - 0.25 %	0.1 - 0.2 %	NA	1 - 2.7 %	0.05 %
Benzoesan sodu	330 mg	10 %	NA	0.24 %	NA
Benzoesan benzylu	0.06 %	15 - 51.43 %	NA	NA	NA
Kwas borowy	15 mg/ml	0.32 %	0,06 - 1,9 %	0,12 - 2 %	NA
Metyloparaben	0.1 - 20 %	0,10 - 5 %	0,01 - 0,05 %	0.1 - 15 %	NA
Propylparaben	0.01 - 4 %	0,02 - 0,20 %	0,01 - 0,02 %	0,03 - 5.25 %	140 mg
Fenol	NA	0.06 - 1.33 %	NA	NA	NA
Kwas sorbowy	0.01 - 0.1 %	NA	0.1 - 0.2 %	0.1 - 2,7 %	NA
Sorbinian potasu	1000 mg/15 mL	NA	0.47 %	0,25 %	1.2 mg/ml
Thimerosal	NA	0,002 - 0,01 %	0.004 - 1 %	0.005 - 0.4 %	NA
Chlorobutanol	NA	0.4 - 1 %	0,5 - 0,65 %	0,3 - 1,1 %	0,023 - 0,5 %

Synergiczne działanie przeciwdrobnoustrojowe

Konserwanty mogą być stosowane w połączeniu ze sobą lub z synergetykami konserwującymi, takimi jak środek chelatujący kwas etylenodiaminotetraoctowy (EDTA) lub jego sole, w celu zwalczania szeregu drobnoustrojów, w tym bakterii, drożdży i pleśni. Niektóre powszechne synergie konserwantów obejmują:

• chlorek benzalkoniowy + EDTA
• chlorek benzalkoniowy + kwas borowy
• kwas sorbowy + EDTA
• chlorobutanol + kwas borowy
• Metyloparaben + propyloparaben

Docelowa populacja pacjentów

Ten sam środek konserwujący może nie być odpowiedni dla wszystkich docelowych populacji pacjentów (np.g., pediatrycznych lub geriatrycznych). Na przykład alkohol benzylowy i kwas benzoesowy nie powinny być stosowane u noworodków i powinny być stosowane ostrożnie u dzieci w wieku powyżej czterech tygodni, ponieważ nie mogą być metabolizowane przez wątrobę, a następnie mogą przekraczać barierę krew-mózg.

Profile konserwantów dla płynnych formulacji leków

Przy tak wielu dostępnych opcjach konserwantów, może być trudno zidentyfikować najlepszy konserwant (y) dla płynnej formulacji. Uwzględnienie wyżej wymienionych czynników może pomóc w wyborze najlepszych opcji. Aby dowiedzieć się więcej na temat konserwantów, zobacz indywidualne profile konserwantów.

Referencje

1. Pharmacircle: July 2020. Available from: https://www.pharmacircle.com/info/

2. FDA IIG database. [Internet]. Available from: https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/inactive-ingredients-database-download