Stratégies de fabrication pour les vaccins et agents thérapeutiques à ARNm
L'ARNm a prouvé sa puissance avec le développement rapide et efficace des vaccins contre la COVID-19, mais son potentiel s'étend bien au-delà de cette application : la technologie de l'ARNm laisse entrevoir un avenir prometteur pour répondre aux besoins médicaux non satisfaits et propose de nouvelles alternatives thérapeutiques dans la lutte contre le cancer, les maladies cardiaques ou les maladies infectieuses.
L'introduction d'un ARNm dans le cytosol d'une cellule d'un patient peut induire la production d'une protéine cible qui peut servir d'agent thérapeutique ou prophylactique, agir comme un antigène pour déclencher une réponse immunitaire à des fins de vaccination, remplacer une protéine défectueuse ou activer une réponse anti-tumorale.
Contrairement aux systèmes d'administration par voie virale tels que les vecteurs du type virus adéno-associé (AAV), largement utilisés dans les vaccins et les thérapies géniques, les systèmes d'administration par voie non virale tels que la technologie de l'ARNm offrent plusieurs avantages : un meilleur profil d'innocuité, une grande polyvalence et des procédés de fabrication plus simples et standardisés. Avec l'optimisation des procédés et des plateformes d'administration, les chercheurs en développement mettent tout en œuvre pour garantir la stabilité, la traduction et la sécurité de l'ARNm.
Consultez tous nos produits et services destinés au développement et à la production d'ARNm.
Pour en savoir plus
Considérations concernant la fabrication d'ARNm
Le développement et la fabrication de vaccins et d'agents thérapeutiques à ARNm sont simples, transposables et extrêmement rapides comparativement à d'autres produits (Figure 1). Avec des délais raccourcis du développement à la phase clinique et jusqu'à l'approbation finale, la technologie de l'ARNm se veut attractive, non seulement en proposant une réponse rapide et efficace aux épidémies de maladies infectieuses, mais aussi pour la mise au point de nouvelles approches thérapeutiques destinées aux maladies pour lesquelles les solutions existantes ne sont pas satisfaisantes.
L'ARNm est produit par synthèse in vitro selon un procédé enzymatique. Contrairement à la voie classique qui consiste en l'expression de protéines in vivo, les étapes de clonage et d'amplification chronophages ne sont pas nécessaires, pas plus que le retrait des cellules ou des protéines des cellules hôtes. Ce procédé de fabrication simplifié fait preuve d'une rapidité et d'une polyvalence remarquables, car il utilise les mêmes matières et les mêmes contenants quelle que soit la cible, ce qui permet aux installations conformes aux BPF de basculer sur une nouvelle protéine cible en un court laps de temps, avec une adaptation minimale du procédé et de la formulation.
Figure 1.Principe général de la fabrication d'un ARNm.
Plusieurs éléments doivent être pris en compte à des fins d'optimisation du procédé, du rendement, de la qualité et de la sécurité du produit final, notamment le choix des bons produits chimiques industriels et des bonnes matières premières. Tout particulièrement lors de la transcription in vitro et de la purification downstream, l'ARNm n'est pas protégé et à haut risque de dégradation enzymatique. Le recours à des produits soumis à des tests visant à vérifier l'absence d'activité endonucléase réduit les risques de dégradation induite par la RNase tout au long du procédé, de la fabrication à la formulation en passant par la purification de l'ARNm. Afin de maîtriser le risque de contaminations microbiennes et par des endotoxines, il est également important d'utiliser des produits dont les niveaux microbiens et d'endotoxines spécifiés sont faibles. C'est particulièrement important pour les applications à haut risque comme les formes injectables en raison du potentiel accru de nocivité des microbes contaminants.
Cette page dédiée à l'ARNm présente des informations détaillées sur le choix des technologies et des produits, pour vous aider à naviguer en toute confiance dans le procédé ARNm, de la fabrication au remplissage final. Pour vous aider à prendre une décision éclairée, nous avons élaboré les brochures "Enabling Capabilities and Solutions for all mRNA Platforms" et "Process Chemicals for mRNA Drug Manufacturing" contenant des informations détaillées sur nos produits, nos services et notre expertise.
Figure 2.Structure de l'ARNm.
- Région de la coiffe au niveau de l'extrémité 5' de la séquence : essentielle pour la maturation de l'ARNm, permet au ribosome de reconnaître l'ARNm et de garantir une traduction efficace en protéine, et protège de la digestion par la nucléase pour une meilleure stabilité.
- Régions non traduites (UTR pour "untranslated regions") situées au niveau des domaines en amont et en aval de la région de codage de l'ARNm : régulent la traduction, la localisation et la stabilité de l'ARNm, et peuvent être utilisées pour assurer une expression efficace de la protéine.
- Région du cadre ouvert de lecture ou de la séquence codante : contient le gène d'intérêt (GOI pour "gene of interest").
- Queue poly-(A) : cruciale pour la traduction en protéine et la stabilité de l'ARNm, car elle empêche la digestion par l'exonucléase 3'.
Fabrication de l'ARNm
La production d'agents thérapeutiques et de vaccins à base d'ARNm commence, comme l'illustre la Figure 1, avec une matrice d'ADN plasmidique (ADNp) linéarisée et transcrite en ARNm.
- Production d'ADNp : La matrice d'ADNp contient un promoteur d'ARN polymérase ADN-dépendante et la séquence correspondant à la construction d'ARNm souhaitée. Compte tenu du rôle central de la construction d'ADNp, la structure et la pureté de cette dernière sont des facteurs importants pour l'optimisation du produit à base d'ARNm. L'ADNp requis est amplifié dans des cellules bactériennes, typiquement E. coli, puis purifié au cours de plusieurs étapes successives pour obtenir un ADNp circulaire, concentré et pur. Les stratégies mises en place pour relever les défis liés à la grande taille de l'acide nucléique, à sa viscosité importante, à sa forte sensibilité au cisaillement et aux similitudes entre l'ADNp et les impuretés sont décrites en détail dans notre publication "Designing a Plasmid DNA Downstream Purification Process".
- Linéarisation de l'ADNp : L'ADNp circulaire est linéarisé à l'aide d'une enzyme de restriction dans un tampon de réaction1 pour servir de matrice et permettre à l'ARN polymérase de le transcrire pour donner l'ARNm recherché. La linéarisation est nécessaire pour éviter les situations de translecture transcriptionnelle susceptibles de générer des formes indésirables d'ARNm produisant des impuretés supplémentaires qu'il faudrait alors retirer.
- Purification de l'ADNp : Les impuretés telles que l'enzyme de restriction, la sérum albumine bovine (BSA), les fragments d'ADN, les endotoxines et autres sont éliminées. La majeure partie des procédés à l'échelle du laboratoire impliquent des techniques d'extraction avec un solvant, qui ne conviennent pas aux environnements de production conformes aux BPF. La filtration à flux tangentiel (TFF) et la chromatographie constituent des alternatives efficaces pour l'élimination des impuretés lors de cette étape de purification. Les endotoxines ont été identifiées comme une impureté critique du procédé de fabrication de l'ADNp avec une incidence importante sur les étapes suivantes du procédé et, en fin de compte, sur la sécurité du patient. Les endotoxines peuvent être éliminées avec des détergents, p. ex. le détergent Deviron® C16, une alternative adaptée, éco-responsable et biodégradable aux détergents traditionnels, conforme au règlement REACH2.
Consultez notre article technique dédié à la production et à la purification de l'ADNp pour en savoir plus.
- Transcription in vitro (TIV) : L'ADNp linéarisé, servant de matrice d'ADN, est transcrit en ARNm lors d'une réaction enzymatique avec des éléments du processus de transcription naturel. Les produits critiques lors de la transcription in vitro incluent l'ARN polymérase pour transcrire la séquence ADN en séquence ARN, des nucléotides triphosphates (NTP) en tant que synthons (building blocks) de l'ARNm, des pyrophosphatases inorganiques (IPP en anglais) afin d'améliorer le rendement de l'ARNm et des inhibiteurs de RNases pour prévenir la dégradation de l'ARN. Des agents chimiques traditionnels tels que le dithiothréitol (DTT, un pont disulfure qui inhibe l'activité des RNases, favorisant ainsi la stabilité de l'ARNm) et la spermidine (un composant qui améliore l'efficacité de la transcription et la stabilité des acides nucléiques) sont inclus dans le tampon de transcription.
Raman, un outil d'analyse puissant, pourrait servir à surveiller les réactions enzymatiques, comme l'étape de la TIV. À ce jour, des analyses hors ligne fastidieuses sont réalisées pour surveiller l'étape de la TIV, ce qui ne permet pas d'agir immédiatement si les conditions de réaction et/ou les cibles de productivité ne sont pas atteintes. La spectroscopie Raman permet de résoudre ce problème, avec des mesures de paramètres de procédé critiques et d'attributs qualité critiques (CQA) bien plus rapides, pour permettre à l'opérateur de prendre des décisions plus rapidement afin de garantir des conditions de procédé optimales.
- Ajout de la coiffe : Après la transcription, la structure finale de l'ARNm requiert une coiffe à l'extrémité 5' pour garantir sa stabilité et sa transduction efficace dans la cellule. La coiffe peut être ajoutée de deux manières : de façon co-transcriptionnelle ou post-transcriptionnelle avec un procédé enzymatique en deux étapes.
L'ajout co-transcriptionnel de la coiffe recourt généralement à une addition, dans le mélange de transcription, d'analogues de coiffe et de guanosine triphosphate (GTP) selon un rapport respectif de quatre pour un. L'ajout co-transcriptionnel de la coiffe est moins onéreux et plus rapide que l'ajout par voie enzymatique, car il est réalisé durant l'étape de la TIV, dans le même mélange réactionnel. Son efficacité et son rendement sont toutefois plus faibles, et il est susceptible de générer des impuretés non coiffées dues à une mauvaise fixation ou à une incorporation inverse. Des analogues de coiffe ARCA ("antireverse cap analog") ont été développés pour empêcher cette incorporation inverse d'une coiffe en 5', ce qui améliore l'efficacité de la traduction.
L'ajout enzymatique de la coiffe (ou ajout de la coiffe post-traduction) s'effectue après la purification de l'ARNm à partir du mélange de transcription in vitro. Cette réaction fait habituellement appel à une enzyme d'ajout de coiffe issue du virus de la vaccine pour insérer la structure de coiffe dans la structure de l'ARNm. Même si l'ajout de la coiffe par voie enzymatique présente une efficacité extrêmement élevée, cette méthode est plus coûteuse et nécessite une étape supplémentaire.
Ces étapes de procédé sont suivies par la purification et la formulation de l'ARNm pour obtenir le produit pharmaceutique final.
PURIFICATION de l'ARNm
Une fois transcrit in vitro, l'ARNm est débarrassé de ses impuretés ainsi que des matières utilisées lors des étapes précédentes : endotoxines, ARN double brin (ARNdb) immunogènes, matrices d'ADN résiduelles, ARN polymérases, impuretés élémentaires. À ce stade, l'ARNm doit se trouver dans un tampon approprié pour la filtration à flux tangentiel, l'ajout de la coiffe par voie enzymatique ou pour la chromatographie. Il existe plusieurs moyens de purifier l'ARNm et d'éliminer l'ADN résiduel :
- La filtration à flux tangentiel (TFF) permet de séparer efficacement l'ARNm des impuretés plus petites qui ne sont pas retenues par la membrane. Généralement, la matrice d'ADN est dégradée par l'ajout de DNases ; les petits fragments d'ADN qui en résultent peuvent alors facilement être séparés des plus grosses molécules d'ARNm par TFF. En fonction de la taille de l'ARNm, un seuil de coupure moléculaire de 30 à 300 kDa peut être utilisé. La TFF permet de réaliser une purification, une concentration et une diafiltration au sein d'une même étape. Cependant, les petits fragments d'ADN peuvent s'hybrider avec l'ARNm et ainsi générer de nouvelles impuretés ; l'élimination de la matrice d'ADN par capture permet d'éviter ce risque3.
- Les techniques de chromatographie telles que la chromatographie de paires d'ions en phase inverse (IPRP), la chromatographie d'échange d'anions (AEX) et la chromatographie d'affinité (AC) avec capture sur poly(dT) (Figure 3) constituent un moyen efficace d'éliminer la matrice d'ADN et de s'affranchir du besoin de digestion et du risque d'hybridation susceptible de survenir durant l'étape d'ultrafiltration/diafiltration1. La chromatographie permet également d'éliminer les produits non souhaités et les impuretés du type oligonucléotides après l'étape d'ajout de la coiffe. Cette méthode est néanmoins plus coûteuse, et l'étape de TFF reste nécessaire pour l'échange du milieu et la préparation en vue de l'étape suivante.
Figure 3.Comparaison entre la chromatographie de paires d'ions en phase inverse, la chromatographie d'échange d'anions et la chromatographie d'affinité avec capture sur poly(dT) pour purifier l'ARNm (DBC : capacité de liaison dynamique)4,5.
- La chromatographie de paires d'ions en phase inverse (IPRP) est couramment employée à petite échelle. Elle permet de purifier l'ARN de manière particulièrement rapide et efficace, et de bien séparer les ARN simple brin (ARNsb) de l'ADN, des ARN double brin (ARNdb) et des produits de transcription de faible longueur. Les inconvénients de cette méthode sont notamment l'utilisation de solvants, ce qui a un impact sur l'adéquation avec les Bonnes Pratiques de Fabrication, et la complexation de l'ARNm par réactifs avec paires d'ions qui nécessitent des étapes de diafiltration pour une élimination complexe. Par ailleurs, sa sensibilité à la pollution due aux protéines et aux agrégats rend cette technique plus adaptée au polissage qu'à la capture.
- La chromatographie d'échange d'anions (AEX) présente une grande capacité de liaison dynamique supérieure à 10 mg d'ARN/ml et une grande efficacité d'élimination des impuretés immunogènes telles que les ARNdb, les ARN non coiffés, les hybrides d'ARN-ADN et autres structures à base d'ARN telles que les ARNm en épingle à cheveux. Même si l'AEX permet d'utiliser des solutions aqueuses, il peut être nécessaire d'ajouter des agents chaotropiques potentiellement toxiques, et de travailler à des températures élevées pouvant aller jusqu'à 85 °C pour désorber les grosses molécules d'ARNm fixées sur la résine. L'élution à température ambiante est généralement applicable aux espèces ARNm < 500 bases5.
- La capture sur poly(dT) en chromatographie d'affinité (AC) utilise une résine pour capturer spécifiquement la queue poly(A) des produits de transcription d'ARNm complets. Ce procédé permet d'éliminer efficacement l'ADN, les nucléotides, les enzymes, les constituants des tampons et toutes les autres impuretés dépourvues de queue poly(A). À l'instar de l'AEX, il permet d'utiliser des solutions aqueuses, dans le cas d'une AC, généralement un gradient de sel. Contrairement aux procédés IPRP et AEX, l'AC ne permet pas de distinguer l'ARNdb de l'ARNsb, ni d'éliminer les autres impuretés associées au produit comme les fragments d'ADN qui se sont hybridés à l'ARNm. Pour cette raison, une approche commune consiste à appliquer l'AC comme étape de chromatographie initiale, suivie par un procédé AEX à des fins de polissage.
- Une étape finale de concentration et de diafiltration est réalisée suite à la ou aux étape(s) de chromatographie pour maximiser la pureté du produit et transférer l'ARNm dans le tampon de formulation ou de stockage approprié. À ce stade, l'ARNm peut être soumis à une purification, une concentration et une diafiltration supplémentaires au sein d'une même étape. Une étape de filtration stérilisante peut être appliquée après cette étape de TFF. Cependant, la filtration stérilisante de certains ARNm de poids moléculaire supérieur ou égal à 5 000 kDa peut se révéler difficile.
FORMULATION DE L'ARNm
Après l'étape de purification finale de l'ARNm, le point d'attention suivant est le mécanisme d'administration (Figure 4). Les outils mis en œuvre pour l'administration de l'ARNm sont indispensables pour garantir l'efficacité des vaccins et agents thérapeutiques à ARNm. L'une des approches d'administration les plus avancées consiste à associer des lipides et des polymères, notamment des complexes d'oligonucléotides liés à des lipides pour former un lipoplexe, ou à des polymères chargés positivement comme le polyéthylèneimine (PEI) pour former un polyplexe. Les nanoparticules lipidiques (NPL) sont les plateformes d'administration d'ARNm les plus couramment employées.
Figure 4.Les différents systèmes d'administration d'ARNm actuellement disponibles.
Considérations concernant la sélection des lipides
Au moment de choisir les lipides, la voie d'administration revêt un caractère essentiel afin de garantir une efficacité maximale et une biodistribution optimale. Outre la nature des lipides, le rapport entre chacun des lipides est un aspect important à affiner, car il a un impact direct sur la fluidité de la bicouche et la fusogénicité de la NPL. De nombreux facteurs indispensables entrent en ligne de compte au moment de choisir le lipide, notamment le type, l'origine et la qualité du lipide qui influent directement sur le profil d'impuretés et certaines propriétés, telles que les caractéristiques de la particule, sa stabilité et son profil de libération dans la formulation finale. Une qualité uniforme des lipides est nécessaire pour obtenir des résultats reproductibles. La qualité reste fortement tributaire de la qualité des matières premières utilisées pour la synthèse lipidique et des caractéristiques matérielles des lipides. L'association de lipides synthétiques de haute qualité et de qualité constante et d'une assistance technique et de services sur mesure par un partenaire de confiance constitue un cadre idéal pour répondre aux besoins individuels et pour garantir une performance optimale du produit final.
Chaque NPL est constituée de quatre lipides différents qui permettent de transporter l'ARNm tout en le protégeant de la dégradation.
- Des lipides cationiques/ionisables sont nécessaires pour encapsuler l'ARN via des interactions électrostatiques. L'administration dans les hépatocytes (pour amplifier ou inactiver l'expression d'une protéine) requiert des lipides ionisables (ciblage passif, libération endosomale), tandis que l'absorption par les cellules immunitaires est bien plus aisée. De puissants lipides cationiques servent également à cette fin et sont responsables de l'efficacité de la libération de l'ARN dans le cytoplasme. La structure des lipides cationiques influe grandement sur l'activité de la NPL, sa toxicité et sa biodistribution.
- Les lipides du type polyéthylène glycol (PEG) confèrent une stabilité colloïdale et empêchent l'adsorption des protéines sur la particule, ce qui la protège du système immunitaire et garantit une circulation plus durable. La longueur de la chaîne PEG et des chaînes d'acide gras détermine la durée de vie dans la circulation et la fusogénicité, autrement dit la facilité avec laquelle la particule peut fusionner avec la membrane endosomale de la NPL. Si l'objectif est d'allonger la durée de circulation, il est possible d'utiliser des acides gras à chaînes plus longues, comme le polyéthylène glycoldistéaroylglycérol (DSG PEG 2000). La concentration du PEG influence également la taille de la particule. Cependant, le recours à du PEG peut entraîner la formation d'anticorps, compromettant ainsi potentiellement l'efficacité de l'immunisation.
- Les lipides neutres/anioniques confèrent une stabilité structurale et sont impliqués dans la définition de la fusogénicité et de la biodistribution. Par exemple, il a été démontré que les NPL contenant de la 1,2-dioléoyl-sn-glycéro-3-phosphoéthanolamine (DOPE), qui joue un rôle important dans la libération endosomale, assurent une meilleure administration des ARNm dans le foie que celles avec de la 1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (DSPC)5. D'autres études récentes suggèrent que ces lipides facilitateurs aident aussi à stabiliser l'encapsulation de l'ARN6.
- Le cholestérol est utilisé pour moduler la densité de la bicouche, sa fluidité, ainsi que l'absorption (formation de radeau) de la NPL. Il existe sur le marché des versions du cholestérol d'origine animale et synthétique, mais le cholestérol de synthèse présente plusieurs avantages, notamment une pureté supérieure, l'absence de molécules d'origine animale comme les prions, la transposabilité et une qualité extrêmement homogène.
L'ARNm purifié peut être intégré à la particule qui servira de vecteur d'administration de différentes façons. Dans la technique courante de l'injection de solvant, les lipides sont dissous dans un solvant tel que l'éthanol, puis rapidement mélangés à un tampon aqueux à pH faible contenant l'ARNm, par mélange microfluidique ou à flux croisés, pour créer les NPL. Le tampon de pH faible est ensuite diafiltré dans un tampon neutre, puis les particules sont concentrées par ultrafiltration. L'étape de filtration à flux tangentiel (TFF) doit être rapide, car les lipides peuvent s'hydrolyser à pH faible, en formant des impuretés comme les hydrolipides qui sont susceptibles d'affecter la structure de la bicouche lipidique, la stabilité de la formulation et les caractéristiques de libération du médicament. La dégradation des lipides peut aussi faire augmenter la taille de la particule, provoquant une agrégation.
Les NPL possèdent une grande stabilité, une bonne plasticité structurale et améliorent l'administration des gènes comparativement à d'autres systèmes d'administration. Elles augmentent le taux de transfection par rapport à l'ARNm nu, peuvent être injectées par voie intraveineuse sans risque d'être dégradées par les RNases présentes dans la circulation sanguine, et peuvent assurer un ciblage actif si elles contiennent des ligands spécifiques. Les NPL présentent néanmoins des inconvénients, notamment le fait qu'elles peuvent nécessiter une logistique de la chaîne du froid. De plus, il n'est pas toujours possible d'effectuer une filtration stérilisante sur des NPL, auquel cas il faut se reporter sur des alternatives du type irradiation par rayonnement gamma, stérilisation thermique, stérilisation à haute pression ou procédé en circuit fermé.
Pour en savoir plus sur la formulation d'ARNm, consultez notre livre blanc "Considerations for Advancing a Lipid Nanoparticle Formulation to Clinical and Commercial Manufacturing" (Considérations relatives à l'amélioration de la formulation de nanoparticules lipidiques pour une fabrication clinique et commerciale).
Considérations concernant la transposition d'échelle
Plusieurs aspects sont primordiaux lors de la transposition à l'échelle supérieure du procédé de production d'un ARNm, lesquels aspects doivent être présents à l'esprit dès le développement du procédé à petite échelle.
- Les méthodes impliquant des étapes d'extraction avec un solvant et de précipitation pour purifier l'ARNm sont difficiles à transposer, et l'usage de solvants dangereux ne convient pas aux environnements respectant les BPF ; il faut alors se reporter sur la filtration à flux tangentiel ou la chromatographie.
- Comme l'ARNm peut être dégradé par les RNases en quelques secondes, chaque matière première, solution et équipement entrant en contact avec le produit doit être exempt de ces enzymes.
- Un système d'administration bien adapté contribue à l'efficacité du vaccin ou de l'agent thérapeutique, il faut donc le choisir soigneusement.
- Si le produit final est un gros complexe d'ARNm, il est nécessaire d'évaluer des alternatives à la filtration stérilisante.
- Toute exigence relative à la chaîne logistique sortant de l'ordinaire (une chaîne du froid par exemple) peut significativement accroître les coûts. Il est dont essentiel d'étudier avec soin la stabilité du médicament.
L'ARNm : UN AVENIR PROMETTEUR
La technologie de l'ARNm a permis de développer des candidats vaccins contre la COVID-19 avec une rapidité sans précédent et des taux d'efficacité exceptionnels. À l'avenir, cette technologie va non seulement révolutionner le domaine du développement de vaccins en permettant de réagir rapidement aux épidémies, mais dispose également du potentiel nécessaire pour devenir une plateforme rapide et polyvalente à la fois pour les vaccins et pour les agents thérapeutiques, ce qui permettra d'apporter des réponses à des besoins médicaux non satisfaits.
Toutefois, pour veiller à ce que cette approche thérapeutique atteigne son plein potentiel, il sera nécessaire d'établir une plateforme simple et robuste à l'échelle de la production en combinant expertise, ingéniosité et solutions innovantes. Forts de nos produits, de nos services et de notre support expert, nous nous engageons à simplifier votre processus de décision, à vous permettre d'obtenir un produit ARNm performant et à vous assister pour améliorer la fabrication de vaccins et de produits thérapeutiques à base d'ARNm.
Ressources produits apparentées
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Free eBook outlines plasmid DNA manufacturing process and downstream purification challenges for various applications.
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A cost-model compares modalities like viral vectors and mRNA for production scale decision-making.
- Cost Modeling Vaccine Manufacturing: Estimate Production Costs for mRNA and other Vaccine Modalities
A custom-designed cost model is used to explore the economics of vaccine manufacturing across several different modalities including mRNA. The model enables greater process understanding, simulates bottlenecks, and helps to optimize production efficiency.
Catégories de produits apparentées
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Références bibliographiques
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