Eau ultra pure adaptée à l'analyse d'éléments-traces dans les produits pharmaceutiques

Anastasia Domanova¹, Juhani Virkanen², Glenn Woods³, Stephane Mabic¹

¹Lab Water Solutions, Merck, Guyancourt, France, ²University of Helsinki, Helsinki, Finland, ³Agilent Technologies Ltd, Stockport, UK

Cet article traite de la manière dont la qualité de l'eau utilisée comme réactif peut avoir une incidence sur les résultats des analyses d'éléments-traces dans l'industrie pharmaceutique. L'adéquation de l'eau ultra pure fraîchement produite à l'aide des systèmes de purification d'eau Milli-Q^® pour les analyses par ICP-OES et ICP-MS des éléments-traces est démontrée.

Pour en savoir plus 

• Surveillance des éléments-traces dans l'industrie pharmaceutique
• Adéquation de l'eau ultra pure pour les analyses d'éléments-traces 
  
• Conditions expérimentales de l'ICP-MS
• Avantages de l'eau ultra pure pour les analyses d'éléments-traces
• Produits apparentés

Surveillance des éléments-traces dans l'industrie pharmaceutique

Dans l'industrie pharmaceutique, il est absolument crucial de surveiller et de contrôler les éléments-traces à tous les stades du développement et de la production. Cela s'explique par trois raisons principales :

• Des métaux et des métalloïdes sont utilisés comme réactifs et catalyseurs dans le procédé de synthèse des matières premières, des produits intermédiaires et des ingrédients pharmaceutiques actifs, ainsi que dans la formulation et la fabrication des produits. Il est donc important de veiller à ce que les médicaments ne contiennent pas de contaminants métalliques toxiques à des concentrations susceptibles de nuire à la santé humaine.
  
  
• Pour certains clients et certaines autorités, il est important que les produits, tels que les multi-vitamines ou les médicaments à base de métaux, contiennent les éléments qu'ils sont censés contenir et aux niveaux indiqués sur l'emballage.
  
  
• Des métaux peuvent être introduits involontairement dans les produits pharmaceutiques par le biais de réactifs contaminés ou lorsque les produits sont en contact avec des surfaces métalliques au cours des procédés de développement ou de production. En outre, les métaux peuvent se retrouver dans un produit à partir de l'emballage. Ainsi, le matériau des contenants utilisés pour stocker les produits doit faire l'objet d'une évaluation des substances extractibles et relargables.

Techniques analytiques : de l'AAS à l'ICP

La spectrométrie d'absorption atomique à flamme (FAAS) et la spectrométrie d'absorption atomique à four graphite (GFAAS) ont été, jusqu'à récemment, le premier choix des chimistes analytiques pour les analyses d'éléments-traces. Aujourd'hui, ces techniques sont fréquemment remplacées par des instruments modernes et plus sophistiqués, tels que la spectrométrie de masse avec plasma à couplage inductif (ICP-MS) et la spectroscopie d'émission optique avec plasma à couplage inductif (ICP-OES).¹ L'utilisation de ces instruments est encouragée par la Convention de la pharmacopée des États-Unis (USP), car ils permettent des analyses multi-éléments rapides, spécifiques et fiables d'une variété de types d'échantillons.² L'ICP se caractérise par une sensibilité élevée et bien établie, ainsi que par des exigences strictes en matière de qualité des réactifs expérimentaux. En effet, des réactifs de très haute qualité doivent être sélectionnés pour optimiser les performances des instruments d'ICP-MS ou d'ICP-OES.

Besoins en eau ultra pure pour les analyses d'éléments-traces

Dans les analyses par ICP-MS ou ICP-OES d'éléments-traces, l'eau ultra pure est largement utilisée. Elle s'emploie pour la dilution directe lors de la préparation des échantillons et des étalons, comme blanc réactif et pour le nettoyage des instruments et des contenants d'échantillons (Figure 1).  Toute contamination, et dans ce cas particulier, toute contamination par des éléments-traces, introduite lors de la préparation des échantillons se répercute tout au long de l'analyse et affecte les résultats finaux. Par conséquent, l'eau sélectionnée pour les analyses d'éléments-traces doit être d'une qualité très élevée et homogène, et ne doit pas contaminer les échantillons ou l'instrument d'analyse avec des éléments.³

Dans l'industrie pharmaceutique, le choix de la qualité de l'eau est dicté par l'usage auquel elle est destinée.⁴ Cependant, l'eau sélectionnée comme réactif analytique doit non seulement être conforme aux normes spécifiques des pharmacopées, mais aussi répondre aux exigences de l'instrumentation analytique moderne pour garantir le succès de toute analyse d'éléments-traces.

Les systèmes d'eau ultra pure Milli-Q^® sont conçus pour être conformes aux normes de qualité de l'eau déterminées dans diverses pharmacopées. Cette étude évalue l'adéquation de l'eau ultra pure fraîchement produite à l'aide des systèmes de purification d'eau ultra pure Milli-Q^® pour les analyses par ICP-MS et ICP-OES des éléments-traces.

Figure 1. Utilisations de l'eau ultra pure dans les analyses ICP-MS et ICP-OES.

Adéquation de l'eau ultra pure pour les analyses d'éléments-traces

Malgré l'intérêt croissant de l'industrie pharmaceutique pour l'analyse des éléments-traces dans les produits et les emballages, il n'y a pas d'accord sur les éléments à surveiller. L'élément soumis au contrôle dépend entièrement du stade de développement ou du procédé de fabrication d'un produit. Un certain nombre d'éléments ont donc été sélectionnés sur la base du chapitre 2332 de l'USP, de la directive Q3D de l'ICH sur les impuretés élémentaires⁵ proposée par l'EMA pour l'évaluation des médicaments, ainsi que de diverses publications scientifiques.^3,6 Dans le Tableau 1, la concentration équivalente au bruit de fond (BEC) et la limite de détection (LD) sont indiquées pour chaque élément au niveau du ng/l (ppt).

Tableau 1. Niveaux d'éléments en ng/l (ppt) dans de l'eau ultra pure fraîchement produite à partir d'un système d'eau ultra pure Milli-Q^®, mesurés dans des conditions normales de laboratoire (pas dans une salle propre).

Élément	BEC (ppt)	LD (ppt)	Élément	BEC (ppt)	LD (ppt)	Élément	BEC (ppt)	LD (ppt)
7Li	0,00	0,00	85Rb	0,07	0,14	157Gd	0,18	0,13
9Be	0,24	0,28	88Sr	0,36	0,15	159Tb	0,03	0,03
11B	7,71	1,84	89Y	0,11	0,11	163Dy	0,11	0,08
23Na	17,49	2,72	90Zr	0,47	0,09	165Ho	0,03	0,02
24Mg	13,17	0,52	93Nb	0,23	0,15	166Er	0,10	0,06
27Al	0,47	0,06	95Mo	0,62	0,36	169Tm	0,04	0,03
39K	38,72	0,00	101Ru	0,69	0,19	172Yb	0,14	0,10
40Ca	63,6	2,17	103Rh	0,16	0,26	175Lu	0,03	0,03
45Sc	7,50	1,89	105Pd	0,07	0,06	178Hf	0,12	0,09
49Ti	2,08	2,49	107Ag	0,59	0,11	181Ta	0,15	0,13
51V	0,72	0,39	111Cd	0,06	0,2	182W	0,59	0,40
52Cr	2,10	0,37	115In	0,07	0,06	187Re	0,06	0,03
55Mn	2,64	0,14	118Sn	0,47	0,85	189Os	0,28	0,23
56Fe	0,60	0,19	121Sb	0,06	0,11	193Ir	0,08	0,12
58Ni	0,76	0,18	125Te	3,77	2,61	195Pt	0,29	0,19
59Co	0,30	0,11	133Cs	0,05	0,00	197Au	0,40	0,32
63Cu	0,19	0,11	137Ba	3,9	0,5	202Hg	0,49	0,25
66Zn	14,07	1,17	139La	0,13	0,06	205Tl	0,50	0,21
69Ga	0,02	0,10	141Pr	0,05	0,04	208Pb	1,37	0,33
72Ge	8,05	4,96	146Nd	0,22	0,17	209Bi	0,07	0,08
75As	3,10	0,72	147Sm	0,25	0,18	232Th	0,10	0,08
78Se	1,05	0,91	153Eu	0,05	0,05	238U	0,11	0,05

Dans l'industrie pharmaceutique, les analyses d'éléments-traces sont effectuées dans une plage allant du mg/l (ppm) au sous-μg/l (sous-ppb), et il est souhaitable que les valeurs de BEC des éléments ciblés ne dépassent pas la plage du ppt (ng/ml) ou du sous-ppt. En outre, comme la sensibilité, l'exactitude, la précision et la récupération doivent être démontrées de manière appropriée au cours du procédé de validation de la méthode, il est très important de parvenir à une limite de détection basse et stable. Le Tableau 1 montre que certains éléments ont des valeurs légèrement supérieures au sous-ppt, ce qui s'explique par la contamination provenant de l'environnement du laboratoire, puisque les analyses ont été effectuées dans des conditions normales de laboratoire.⁷ S'il est nécessaire d'obtenir des niveaux d'éléments significativement plus bas, il est raisonnable d'utiliser des étapes de polissage supplémentaires, telles qu'une unité de purification Milli-Q^® IQ Element qui permet d'obtenir des BEC à des niveaux inférieurs au sous-ppt.⁸

Conditions expérimentales de l'ICP-MS

L'eau de ville a été purifiée en deux étapes pour obtenir une eau ultra pure :

1. L'eau pure a été obtenue à partir d'eau de ville grâce à la combinaison de l'osmose inverse évoluée, de l'électrodésionisation (EDI) Elix^® et d'une lampe UV bactéricide, à l'aide d'un système Milli-Q^® similaire au système d'eau pure Milli-Q^® IX. 
2. L'eau ultra pure a été obtenue en purifiant davantage l'eau mentionnée ci-dessus à l'aide d'un système de polissage Milli-Q^®, similaire au système d'eau ultra pure Milli-Q^® IQ 7000, équipé d'un filtre final Millipak^®. Remarque : pour l'analyse du Hg, de l'eau ultra pure a été obtenue à partir d'un système Milli-Q^® Direct, qui ne contient pas de module d'EDI Elix^®.

Les échantillons d'eau ultra pure ont été analysés de la façon suivante pour connaître leur teneur en :

• Li, Be, B, Na, Mg, Al, K, Ca, Ti, V, Cr, Mn, Ni, Co, Cu, As, Se, Sr, Mo, Pd, Ag, Cd, Sn, Sb, Cs, Ba, Tl, Pb, Th et U à l'aide d'un instrument d'ICP-MS Agilent^® 7700s
• Hg, Sc, Fe, Zn, Ga, Ge, Rb, Y, Zr, Nb, Ru, Rh, In, Te, La, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au et Bi à l'aide d'un instrument d'ICP-MS Agilent^® 7500s

Toutes les expériences ont été réalisées dans des conditions normales de laboratoire (pas dans une salle propre).

Détails et paramètres pour l'instrument Agilent^® 7700s : nébuliseur PFA-50, chambre de nébulisation en PFA, torche inerte en saphir, injecteur à torche en quartz de 2,5 mm de D.I., cônes d'interface (échantillonneur et écrêteur) en platine, puissance RF 600/1600 W, position d'échantillonnage 12/8 mm, débit du gaz vecteur 0,90 l/min, débit du gaz d'appoint 0,32/0,51 l/min, mode détecteur automatique, étalonnage à 1, 5, 10, 50 ng/l.

Détails et paramètres pour l'instrument Agilent^® 7500s : nébuliseur en quartz, chambre de nébulisation en quartz, injecteur à torche en quartz de 2,5 mm de D.I., cônes d'interface (échantillonneur et écrêteur) en nickel, puissance RF 1300/1550 W, position d'échantillonnage 8 mm, débit du gaz vecteur 0,96 l/min, débit du gaz d'appoint 0,23 l/min, mode détecteur automatique, étalonnage à 1, 20, 50, 100 ng/l.

Les contenants étaient tous exempts de PFA après un pré-nettoyage à l'eau ultra pure. Tous les échantillons d'eau ultra pure (résistivité de 18,2 MΩ·cm et COT inférieur à 5 ppb) provenant des systèmes de purification d'eau Milli-Q^® ont été analysés immédiatement après le prélèvement de l'eau.

Avantages de l'eau ultra pure pour les analyses d'éléments-traces

Cette étude a démontré que l'eau ultra pure produite par un système de purification d'eau Milli-Q^® contient de faibles niveaux d'éléments-traces de l'ordre du ppt. Par conséquent, les laboratoires de l'industrie pharmaceutique qui effectuent des analyses d'éléments-traces peuvent compter sur les systèmes d'eau ultra pure Milli-Q^® pour produire une eau de haute pureté répondant à leurs exigences strictes. Le choix d'une eau ultra pure produite par un système Milli-Q^® pour les analyses d'éléments-traces permet de garantir la production de données de haute qualité.

Références bibliographiques

1. Nageswara Rao R, Kumar Talluri M. 2007. An overview of recent applications of inductively coupled plasma-mass spectrometry (ICP-MS) in determination of inorganic impurities in drugs and pharmaceuticals. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 43(1):1-13. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2006.07.004

2. 2013. USP, Chapter 233, Elemental Impurities - Procedures.. https://doi.org/10.31003/uspnf_m5193_02_01

3. Lewen N. 2011. The use of atomic spectroscopy in the pharmaceutical industry for the determination of trace elements in pharmaceuticals. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 55(4):653-661. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2010.11.030

4. USP, Chapter 1231, Water for Pharmaceutical Purposes.. https://doi.org/10.31003/uspnf_m99956_07_01

5. Implementation strategy of ICH Q3D guideline. [Internet]. European Medicines Agency (EMA). Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/implementation-strategy-ich-q3d-guideline_en.pdf

6. Abernethy DR, DeStefano AJ, Cecil TL, Zaidi K, Williams RL. 2010. Metal Impurities in Food and Drugs. Pharm Res. 27(5):750-755. https://doi.org/10.1007/s11095-010-0080-3

7. Rodushkin I, Engström E, Baxter DC. 2010. Sources of contamination and remedial strategies in the multi-elemental trace analysis laboratory. Anal Bioanal Chem. 396(1):365-377. https://doi.org/10.1007/s00216-009-3087-z

8. Ultrapure water tailored for trace elemental analyses. Datasheet.