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p38-MAP-Kinase-Inhibitor XIX, Skepinon-L

• Synonym(e): p38-MAP-Kinase-Inhibitor XIX, Skepinon-L, (2-(2,4-Difluorphenylamino)-7-[2R-,3-dihydroxypropoxy]-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-one)
• Empirische Formel (Hill-System): C₂₄H₂₁F₂NO₄
• Molekulargewicht: 425.42
• UNSPSC-Code: 12352200
• NACRES: NA.28

Eigenschaften

• Assay: ≥99% (HPLC)
• Qualitätsniveau: 100
• Form: powder
• Hersteller/Markenname: Calbiochem^®
• Lagerbedingungen: OK to freeze; protect from light
• Farbe: light yellow
• Löslichkeit: DMSO: 100 mg/mL
• Versandbedingung: ambient
• Lagertemp.: 2-8°C

Beschreibung

Allgemeine Beschreibung

Ein zellpermeables Phenylamino-dibenzosuberon-diol mit starrer Molekularstruktur, das spezifisch darauf ausgelegt ist, an der hydrophoben Region I von p38α; &; p38β;, nicht aber von anderen Kinasen mit massiven, den Zugang blockierenden Gatekeeper-Resten anzusetzen. Hemmt nachweislich selektiv p38α; (IC₅₀ = 5 nM; [ATP] = 100 µ;M) und p38β; (97 % Inhibition bei 1 µ;M) und zeigt dabei geringe Affinität gegenüber 400 anderen Kinasestrukturen, darunter p38δ;, p38γ;, Erk1/2/3/4/5/8, JNK1/2/3 und MEK1/2/3/4/6. Verhindert nachweislich die zelluläre HSP27 (Ser82)-Phosphorylierung bei p38-Aktivierung durch Anisomycin (Katalog-Nr. 176880<;/A>;) in HeLa-Kulturen (IC₅₀ = 25 nM) bzw. durch TNF-α; in THP-1-Kulturen. Anders als BIRB 796 (Katalog-Nr. 506172<;/A>;) und SB 203580 (Katalog-Nr. 559389<;/A>;, 559395<;/A>; und 559398<;/A>;), die gegen die ATP-Bindungsstelle gerichtet sind, hemmt Skepinone-L nicht die von JNK vermittelte, von c-Jun oder ERK abhängige CREB-Phosphorylierung in THP-1-Kulturen. Berichten zufolge verringert eine orale Verabreichung an D-Gal- (Katalog-Nr. 34539<;/A>;) sensibilisierte Mäuse bei LPS (Katalog-Nr. 437625<;/A>;) Beaufschlagung in vivo stark die TNF-α;-Produktion im Plasma (um 77 %; 3 mg/kg peroral).

Ein zellpermeables Phenylamino-dibenzosuberon-diol mit starrer Molekularstruktur, das spezifisch darauf ausgelegt ist, die hydrophobe Region I von p38α; &; p38β; anzugreifen, bei denen der Zugang aufgrund einer kleinen Gatekeeper-Aminosäure (Thr106 in menschlicher p38α;/β;) möglich ist; andere Kinasen mit massiven, den Zugang blockierenden Gatekeeper-Resten sind hingegen nicht betroffen. Hemmt nachweislich selektiv p38α; (IC₅₀ = 5 nM; [ATP] = 100 µ;M) und p38β; (97 % Inhibition bei 1 µ;M), ist aber weniger wirksam gegenüber JNK3, SLK oder CAMK2D (67 %, 61 % bzw. 57 % bei 1 µ;M) und zeigt geringe oder keine Potenz gegenüber 328 anderen Kinasestrukturen (IC₅₀ >; 1 µ;M). Ebenso zeigen Bindungsstudien eine selektive Affinität für p38α; (K_d = 1,5 nM) und p38β;, nicht aber für 400 andere Kinasestrukturen, darunter p38δ;, p38γ;, Erk1/2/3/4/5/8, JNK1/2/3 und MEK1/2/3/4/6. Verhindert nachweislich die zelluläre HSP27 (Ser82)-Phosphorylierung bei p38-Aktivierung durch Anisomycin (Katalog-Nr. 176880<;/A>;) in HeLa-Kulturen (IC₅₀ = 25 nM) bzw. durch TNF-α; in THP-1-Kulturen (80 nM). Anders als BIRB 796 (2 µ;M, Katalog-Nr. 506172<;/A>;) hemmt Skepinon-L nicht die von JNK vermittelte c-Jun (Ser63)-Phosphorylierung nach TNF-α;-Stimulation in THP-1-Zellen. Ebenso wenig wirkt sich Skepinon-L auf die von ERK abhängige CREB (Ser133)-Phosphorylierung in THP-1-Zellen bei Behandlung mit PMA (Katalog-Nr. 506172<;/A>;) aus, während SB 203580 (4 µ;M, Katalog-Nr. 559389<;/A>;, 559395<;/A>; und 559398<;/A>;) nachweislich hemmt. Eine orale Verabreichung an D-Gal- (Katalog-Nr. 34539<;/A>;) sensibilisierte Mäuse 1 Stunde vor 90 Minuten LPS (Katalog-Nr. 437625<;/A>;) Beaufschlagung in vivo verringert stark die TNF-α;-Produktion (um 77 %; Plasma [Inhibitor] = 240 nM; 3 mg/kg peroral).

Verpackung

Verpackt unter inertem Gas

Warnhinweis

Toxizität: Standard-Handhabung (A)

Rekonstituierung

Nach der Rekonstitution in Aliquote aufteilen und einfrieren (-20 °;C). Stammlösungen sind bei -20 °;C bis zu 6 Monate haltbar.

Sonstige Hinweise

Koeberle, S.C., et al. 2012. J. Med. Chem.55, 5868.
Koeberle, S.C., et al. 2011. Nat. Chem. Biol.8, 141.

Rechtliche Hinweise

CALBIOCHEM is a registered trademark of Merck KGaA, Darmstadt, Germany

Sicherheitshinweise

• Lagerklassenschlüssel: 11 - Combustible Solids
• WGK: WGK 2
• Flammpunkt (°F): Not applicable
• Flammpunkt (°C): Not applicable