Rilevazione e rimozione degli aggregati
I farmaci biologici, come gli anticorpi monoclonali (mAb), durante la produzione sono esposti al rischio di aggregazione proteica, fenomeno da cui derivano alcune difficoltà nell’ambiente produttivo tali da condizionare l’efficienza delle operazioni di purificazione. Ma, soprattutto, l'aggregazione proteica può creare problemi di sicurezza per i pazienti, poiché elevati livelli di aggregati possono stimolare eccessivamente il sistema immunitario, causando effetti avversi. Per queste ragioni, il livello di aggregati presenti nei prodotti è considerato una caratteristica qualitativa cruciale e il controllo degli aggregati nel corso dell'intero processo, dalle fasi upstream a quelle downstream, è un aspetto fondamentale per i produttori di biofarmaci.
Gli aggregati si formano per associazione di più molecole proteiche (multimeri) che si legano tra loro in modo permanente o reversibile. Un aggregato può contenere da due a molte molecole proteiche associate.
Il controllo degli aggregati inizia nella fase upstream di selezione del clone e prosegue nelle fasi downstream con un attento controllo dell’eluizione durante la cattura cromatografica e dell’incubazione nelle fasi di inattivazione virale a basso pH. Per minimizzare la formazione di aggregati si possono usare eccipienti e stabilizzanti, mentre nelle fasi downstream si utilizzano tecniche cromatografiche per eliminarli. L’efficienza di alcune operazioni downstream, come la filtrazione dei virus, può risentire sensibilmente della presenza di aggregati e spesso si ricorre alla prefiltrazione con filtri ad elevato adsorbimento per ridurre il più possibile la variabilità tra batch e aumentare la robustezza del processo.
Ecco alcuni esempi di approcci adottati per ridurre la formazione di aggregati:
- manipolazione di molecole e di linee cellulari
- attenta selezione dei consumabili e degli eccipienti di processo
- ottimizzazione e controllo dei parametri di processo
La riduzione degli aggregati migliora l’efficienza del processo, in un settore in cui fattori quali la flessibilità e la velocità di immissione in commercio stanno diventando sempre più importanti.
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Flusso di lavoro
Fasi upstream
Il processo upstream inizia con lo sviluppo della linea cellulare e comprende tutti i passaggi che precedono la raccolta delle cellule. L’obiettivo in questa fase è incrementare la densità cellulare e il titolo del prodotto per ottimizzare la produzione di mAb
Fasi downstream
Dalla raccolta delle cellule fino al riempimento finale dei flaconcini, l’obiettivo principale delle operazioni downstream del bioprocesso è la purificazione nel suo complesso e, nello stesso tempo, il controllo della carica microbica e l'assicurazione della sicurezza virale, a garanzia della sicurezza del farmaco per i pazienti
Filtrazione e riempimento finali
Il riempimento finale dei prodotti farmaceutici deve rispettare rigorosi requisiti di sterilità, integrità, pulizia, sicurezza operativa ed efficienza
Sicurezza virale
Basandosi sul principio “prevenire, rilevare, rimuovere”, nelle fasi downstream la sicurezza virale affianca all’analisi del rischio un’attenta selezione delle materie prime, approfondite analisi delle materie prime e degli intermedi di processo e l’implementazione di fasi per la riduzione della contaminazione virale.
Controllo della carica microbica
Tutti i processi produttivi di mAb sono associati al rischio di contaminazione microbica, motivo per cui, per assicurare il controllo del processo, sono necessarie strategie di controllo per la mitigazione del rischio e il monitoraggio della carica microbica
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