La conjugaison dans la production des ADC

Développement

Le développement initial des ADC candidats comprend les éléments suivants :

• L'anticorps, qui peut être un mAb, un anticorps bispécifique, un fragment de liaison à un antigène (Fab) ou un autre format.
• Divers agents de liaison destinés à aider à maintenir la stabilité de l'ADC, à fournir la cinétique de libération recherchée et à éviter de perdre la charge, après l'administration au patient.
• Différentes classes de charge pouvant inclure des petites molécules, des toxines protéiques, des peptides biologiquement actifs, des enzymes ou des radionucléides.
• De nombreux solubilisants pour ADC, nécessaires pour obtenir un rapport médicament-anticorps (DAR) élevé, un indice thérapeutique plus vaste et une meilleure efficacité thérapeutique.

Il est essentiel de concevoir une étape de conjugaison efficace et de générer plusieurs ADC candidats afin de respecter les délais de mise au point et d'identifier les meilleures options pour progresser jusqu'au développement préclinique et clinique.

La production des ADC doit être conçue dès les premières étapes du développement en gardant la transposabilité à l'esprit. Choisir des technologies et des équipements appropriés permettant de passer facilement du laboratoire à grande échelle facilitera la transition vers la production BPF à l'échelle clinique et commerciale. De même, le confinement doit être l'objectif principal dès le départ, car les HPAPI hautement cytotoxiques doivent être confinés afin de protéger les opérateurs et l'environnement de production de toute éventuelle contamination.

Fabrication

Tout au long du développement et de la fabrication des ADC, il est possible d'opter pour des technologies à usage unique afin d'améliorer la souplesse opérationnelle et de supprimer tout risque de contamination croisée. Toutefois, avant la mise en œuvre, il est crucial de vérifier que les technologies à usage unique employées sont chimiquement compatibles avec les solvants organiques utilisés lors de la conjugaison des ADC. Le risque que représentent les substances extractibles et relargables (E&L) pour l'ADC doit être pris en compte, car elles peuvent altérer la sécurité, l'identité, l'activité, la qualité et la pureté du produit médicamenteux. Il est recommandé d'adopter une approche fondée sur les données et les risques pour faciliter les travaux d'évaluation des risques liés aux substances E&L et la mise en conformité réglementaire.

D'autres aspects doivent être pris en compte lors de la fabrication des ADC et de la conjugaison à grande échelle, notamment :

• Garantir un approvisionnement robuste et des délais fiables pour les matières premières, y compris les mAb et les composés agent de liaison-charge, afin de maintenir la continuité de l'activité et de prévenir toute interruption du procédé.
• Améliorer les chances de réussite de la conjugaison en utilisant des récipients solides et étanches.
• Renforcer l'efficacité de la conjugaison et la robustesse du procédé grâce à un mélange uniforme, et à la surveillance et au contrôle des paramètres clés du procédé, notamment la température et le pH.
• Intégrer l'ergonomie à la stratégie de confinement et à la sélection des équipements pour pouvoir ajouter les réactifs avec précision et sans danger tout en limitant la formation de gouttes susceptibles de compromettre la qualité du mAb et de l'ADC.

Découvrez nos solutions conçues pour relever les défis de la conjugaison des ADC tout au long du développement et de la fabrication, comprenant :

• Des produits chimiques, matières premières essentielles et excipients de haute qualité pour la fabrication et la formulation, du type tampons, ajusteurs de pH, solvants, tensioactifs ou stabilisants. Plus de 350 produits chimiques disposent d'une documentation complète dans le cadre de notre programme Emprove®, ce qui accélère l'évaluation des risques. 

• Des technologies à usage unique, notamment le réacteur pour ADC Mobius® et les équipements et consommables à usage unique pour la filtration à flux tangentiel (TFF), la chromatographie et le processing aseptique, répondant aux différentes exigences en aval des procédés aussi bien à petite échelle qu'à grande échelle.  

• Des solutions de surveillance et de contrôle en temps réel, des systèmes de prélèvement et un logiciel d'automatisation et d'analyse avancé, qui portent le contrôle des procédés à un niveau supérieur.  

• Des services complets de fabrication en sous-traitance pour les mAb, les charges, les agents de liaison, les intermédiaires agent de liaison-charge, la bioconjugaison et la caractérisation des ADC afin d'accélérer les délais de développement et de fabrication.  

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